用于胰岛素肺部给药的方法和组合物技术

通过胰岛素的干粉烟雾剂的吸入进行哺乳动物宿主的胰岛素系统释放。发现胰岛素干粉能够经肺的肺泡区域快速吸收。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1994年3月7日申请的申请序号08/207,472的部分续申请，全部公开在此作为参考。本专利技术涉及用于糖尿病人的胰岛素呼吸(道)释放的方法和组合物。更具体的说，本专利技术涉及通过肺进行迅速机体吸收的干粉胰岛素的肺部释放。胰岛素是一个50个氨基酸的多肽激素，分子量大约为6000，在正常个体(非糖尿病的)胰岛的β-细胞内生成。胰岛素是调节糖代谢，降低血糖水平所必需，系统性缺乏将导致糖尿病。糖尿病人的存活依赖于长期频繁地施用胰岛素来维持可接受的血糖水平。胰岛素最常用的给药方法是皮下注射，一般注入腹部或大腿上部。为了维持可接受的血糖水平，通常需要每天注射胰岛素至少一次或者两次，并在必要时补充注射速效胰岛素。当糖尿病人使用家用诊断器密切监测血糖水平时，将需要更为频繁的注射来进行治疗。具体的讲，本专利技术是关于迅速起效胰岛素的施用方法，该方法可使血清胰岛素在一小时之内达峰，葡萄糖在90分钟内达到谷底。通过注射施用胰岛素在许多方面不理想。首先，许多病人发现，为满足维持正常血糖水平的需要而频繁地给自己注射既困难又麻烦。这种不情愿可能会导致不遵医嘱，这在一些非常严重的病例中会危及生命。此外，皮下注射胰岛素的机体吸收也相对缓慢，即使使用速效胰岛素的制剂时，也经常需要45至90分钟。因此，提供可以避免自我注射同时胰岛素又可被机体迅速利用的其它胰岛素制剂和给药途径，长期以来一直是人们的一个目标。现已提出了许多这种替代性的胰岛素给药途径，包括鼻内、直肠内以及阴道内的给药方法。当这些技术避免了皮下注射的不适以及不协调的同时，它们也都遭受了自身的限制。直肠内及阴道内给药不方便，不舒适，而且后者也不能用于所有的糖尿病人。鼻内释放将方便一些，可能也比注射更容易接受，但由于鼻粘膜有一层厚的阻止大分子通过的上皮层，需要使用有潜在毒性的“增透剂”来影响胰岛素透过鼻粘膜。本专利技术的特殊兴趣在于肺部胰岛素给药，在此，病人吸入一种胰岛素制剂并通过肺泡区的薄的上皮细胞层进行机体吸收。看起来这种肺部胰岛素给药的机体吸收比皮下注射更为迅速，同时还避免了用针。但是，肺部胰岛素给药仍需得到广泛的接受。以前，肺部给药经常是通过液体胰岛素制剂的喷雾法来完成，这需要使用笨重的液体喷雾器。此外，由这种喷雾器形成的气雾剂只有非常低的胰岛素浓度，需要吸入相当多的次数来达到足够的剂量。胰岛素浓度的受限归因于胰岛素在合适的水溶液中的溶解度不好。在一些情况下，需要80次或以上的呼吸来达到足够的剂量，致使一次用药的时间为10至20分钟，甚至更长。提供用于胰岛素肺部给药的改良的方法和组合物是诱人的。如果这种方法和组合物足够方便，能够允许甚至在户外时也可以自我给药，并且可以通过相对较少的呼吸次数(最好少于10次)传送需要的总剂量这将格外诱人。这种方法和组合物还应提供机体对胰岛素的迅速吸收，最好能在45分钟或更少的时间内达到血清峰值，并在1小时或更少的时间内达到血糖谷值。这种迅速起效的制剂将较好地适用于攻击性治疗记录，从而减少或消除速效或长效胰岛素的注射。本专利技术的组合物还应该是稳定的，最好由浓缩的干粉制剂组成。许多文献中都描述了雾化的胰岛水溶液的呼吸给药，首先是Gansslen(1925)，Klin.Wochenschr.471，还有Laube等(1993)，JAMA 2692106-21-9；Elliott(1987)，Aust.Paediatr.J.23293-293；Wigley等(1971)，Diabetes 20552-556.Corthorpe等(1992)，Pharm Res.9764-768；Govinda(1959)，Indian J.Physiol.Pharmacol.3161-167；Hastings等(1992)，J Appl.Physiol.731310-1316；Liu等(1993)，JAMA 2692106-2109；Nagano等(1985)，Jikeikai Med.J.32503-506；Sakr(1992)Int.J.Phar.861-7；和Yoshida等(1987)，Clin.Res.35160-166。美国专利5,254,330描述了在大颗粒载体赋形剂上的干粉药物如胰岛素的肺部给药。Lee和Sciara(1976)在J.Pharm.Sci.65567-572中描述了用于传送悬浮于抛射剂上的结晶胰岛素的计量剂量吸入器(MDI)。美国专利5230094描述了一个将胰岛素传送到一个空隙中来调节吸气流速的MDI。重组胰岛素的支气管给药由Schluter等(摘要，1984年，Diabetes 3375A)和Kohler等(1987年，Atemw.Lungenkrkh13230-232)作了简要描述。美国专利5011678和Nagai当(1984)J.Contr.Rel.115-22)描述了在增强剂的存在下，包括胰岛素在内的多种多肽的鼻内及呼吸给药。美国专利5204108；4294829；和4153689；PCT申请WO93/02712，WO 91/02545，WO 90/09780和WO 88/04556；英国专利1527605；Ryden和Edman(1992)Int.J.Pharm.831-10；以及Bjork和Edman(1988，Int.J.Pharm.47233-238)描述了含有增强剂并且/或者包含于控释制剂中的胰岛素的鼻内给药，无定形胰岛素的制备和稳定性由Rigsbee和Pikal(American Association of Pharmaceutical Sciences(AAPS)，1993年12月14-18日，Lake Buena Vista，佛罗里达)作了描述。在载体上喷雾干燥多肽、多核苷酸以及其他不稳定药物以形成无定形结构来稳定药物的方法在欧洲专利申请520748中作了描述。根据本专利技术，对一个哺乳动物，具体的讲是一个患有糖尿病的病人，胰岛素的烟雾化以及机体给药的方法和组合物在避免了皮下注射的同时，还可以迅速吸收进入血液循环。具体的讲，本专利技术的方法基于以干粉的形式进行胰岛素的肺部给药。令人惊奇的是，已经发现吸入的干胰岛素粉末沉积于肺泡区，并被肺泡的上皮细胞迅速吸收进入血液循环。因此，胰岛素粉末的肺部给药可以成为皮下注射给药的一个有效的替代方法。本专利技术的第一个方面，所用的胰岛素是干的粉末，通常但并不必须是一个大体无定形状态，将其分散于空气或其它生理上可接受的气流中以形成烟雾剂。将该烟雾俘获于一个有喷嘴的容器中，病人可以通过喷嘴吸入烟雾。随需要，干粉胰岛素可与药物上可接受的干粉载体组合，这在下面有更详细的描述。胰岛素的干粉优选地由直径低于10μm颗粒组成，更为优选的低于7.5μm，最为优选的低于5μm，通常在0.1μm至5μm的范围之内。令人惊奇的是，本专利技术的干粉胰岛素组合物在肺内吸收时，无需使用象那些通过鼻粘膜及上呼吸道进行吸收时所需的增透剂。第二个方面，本专利技术提供的胰岛素组合物，主要由平颗粒尺寸低于10μm的干粉胰岛素组成，其中可能组合有干粉药物载体。胰岛素组合物中最好不含增透剂并且所包含的颗粒直径优选低于10μm，更为优选低于7.5μm，最为优选低于5μm，通常在0.1至5μm范围之间。通常，在干粉胰岛素中含本文档来自技高网...

【技术保护点】
雾化胰岛素制剂的方法，所述方法包括： 提供干粉胰岛素； 将一定数量的所述干粉分散在气体流中形成烟雾剂；并且将烟雾剂俘获在设有供患者随后吸入的喷嘴的小室中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰S帕顿，琳达C福斯特，罗伯特M普莱兹，
申请(专利权)人：吸入治疗系统，
类型：发明
国别省市：US[美国]