吡唑衍生物制造技术

＊＊＊ 通式（Ⅰ）代表的化合物及其盐，和含有这类化合物作为有效成分的抗肿瘤剂：其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基，或烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各是氢、卤素、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基；Ｒ↑［５］是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；Ｑ是脒基、环烷基、苯基，或单环杂环基（２－位上键合的嘧啶基除外）；Ｇ是式（１）表示的含氮饱和结构，其中Ｘ↑［１］是氮或ＣＨ，它可以含有酮部分，且其环上可以有１个或几个取代基；Ｚ是苯基或杂环基，各自可以有１个或几个取代基，且其中２个取代基可以互相键合，形成稠合双环结构；Ｚ中的１个取代基和Ｇ中的１个取代基可以互相键合，与Ｇ和Ｚ一起形成稠合三环或四环结构。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的新型化合物、以该化合物为有效成分的抗肿瘤剂和用该抗肿瘤剂治疗肿瘤的方法。
技术介绍
目前作为口服抗肿瘤剂，一直使用许多5-氟尿嘧啶系列药剂(以下简称为5-FU药剂)，但是这类药剂的作用机制是完全相同的，而且其效果不能说是充分的。此外，已经出现了对5-FU药物有抗性的肿瘤，因此希望开发出一类效果比5-FU药物好、且对于抗5-FU药物肿瘤也有效的、作用机制不同的新型抗肿瘤药物。本专利技术的目的是提供一种具有先前未曾报导过的新型化学结构的、对于抗5-FU药物肿瘤也有效的、具有新型作用机制的高效抗肿瘤剂。专利技术的公开由于锐意研究的结果，本专利技术者们发现，下面通式(I)所示的新型吡唑衍生物即使对于抗5-FU的肿瘤也具有强力的抗肿瘤活性。也已发现，这类吡唑衍生物对于在临床上一直有问题的P糖蛋白表达多药抗性菌株也是有效的，从而完成了本专利技术。要说明的是，通式(I)表示的本专利技术的化合物包括由于烯基的双键部分所造成的顺式和反式这两种构型的化合物。本专利技术涉及通式(I)表示的化合物及其盐 式中R1代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R2代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R3代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R4代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R5代表氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；Q代表脒基、环烷基、苯基或单环杂环基(但在嘧啶基的场合，在其2位上键合的除外)，其中环烷基、苯基或单环杂环基可以有1个或几个选自下列的取代基烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷氨基，酰氨基，烷氨基烷氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，氨磺酰基，烷氨磺酰基，芳氨磺酰基，和芳基；G代表下面通式所示的含氮饱和杂环结构 式中X1代表氮原子或CH，在该结构中，该环可以含有酮基，而且可以含有1个或几个选自下列的取代基烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基或芳基；Z代表苯基或杂环基，有1个或几个选自下列取代基的苯基或杂环基烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基，烷氨基，酰氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基和芳基；此外，苯基或杂环基上的2个取代基可以互相连接起来形成环，作为整体成为稠合的双环结构；再者，Z上的取代基与G上的取代基可以互相连接起来作为整体形成稠合的三环或四环结构。以下说明本说明书中所用的术语。所谓“顺(式)”是指R3和R4在双键同侧的构型，而所谓“反(式)”是指R3和R4在双键的相对两侧的构型。“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括直链或支链基团，优选碳原子数为1(对烯基和炔基而言碳原子数为2)至6的基团。“烷氧基”中的烷基部分的碳原子数优选1-6。所谓“芳基”，是指由芳族碳氢化合物中除去1个氢原子后所形成的一价基团，例如，苯基、甲苯基、联苯基和萘基等。“氨烷基”中的氨基可以连接到烷基上的任何位置，同时，烷基部分的碳原子数优选为1～6。所谓“烷氨基”是指被1个烷基取代了的氨基，或者是被2个烷基取代了的氨基，2个烷基可以相同，也可以不同。此外，烷基的碳原子数优选为1～6。所谓“酰基”是指键合了1个氢原子、烷基或芳基的羰基(-CO-)，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基等。键合到羰基上的烷基优选含有1～6个碳原子，而键合的芳基优选苯基。所谓“杂环基”是指从环中含有1个或几个选自氧原子、氯原子和硫原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环化合物衍生出来的基团，杂原子的位置没有限制。单环杂环基团包括从例如吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、三嗪、吡嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃和吗啉等单环杂环化合物衍生出来的基团。双环杂环基团包括从例如苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉和苯并二氢吡喃等双环杂环化合物衍生出来的基团。所谓“含氮饱和杂环基”是指从环中含有1个氮原子，且可进一步含有1个或几个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和杂环化合物衍生出来的基团。例如从诸如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪和高哌啶等化合物衍生出来的那些基团。在Z的定义中，所谓“苯基或杂环基上的2个取代基可以互相连接起来形成环，作为整体成为稠合的双环结构”，是指Z上的2个取代基互相键合在一起形成下式代表的结构 式中X2和X3各自独立地代表氧原子、硫原子、NH或CH2；l代表1～3的整数，使得Z作为整体成为稠合的双环结构。例如，当Z是苯基时，该稠合双环结构成为下式所示的结构 此外，所谓“Z上的取代基与G上的取代基可以互相连接起来作为整体形成稠合的三环或四环结构”，是指Z上的取代基和G上的取代基可以互相连接起来形成下式所示的环结构 式中X4代表氧原子、硫原子、NH或CH2，m和n各自独立地代表1～3的整数，使得Z和G作为整体成为稠合的三环或四环结构。例如当G是哌嗪基而Z是苯基时，作为整体成为下式所示结构 以下说明通式(I)所示化合物中的各个取代基。R1优选代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、苯基或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。R2优选代表羟基、烷氧基、氨基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。R3优选代表氢原子或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。R4优选代表氢原子或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。R5优选代表氢原子或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。Q优选代表苯基或单环杂环基。该苯基或单环杂环基可以有取代基。Q的单环杂环基优选是不饱和的，更优选是5元或6元环。Q更优选代表5元或6元不饱和单环杂环基(但嘧啶基的场合，在其2-位上键合的除外)，其环上含有至少1个氯原子，例如从吡啶、嘧啶或哒嗪衍生出来的基团。作为Q的取代基，优选包括卤原子、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基和烷基。G优选代表下式所示的5元或6元含氮饱和杂环结构 式中X1代表氮原子或CH，特别是从哌嗪或哌啶衍生出来的基团。作为Z的杂环基，优选是5元或6元单环杂环基，尤其是不饱和的。优选的杂环基的实例是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基(Pyrazyl)、嘧啶基和三嗪基。Z优本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的化合物及其盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↑［１］代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；Ｒ↑［２］代表氢原子、卤原子、 羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；Ｒ↑［３］代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷 硫基作为取代基；Ｒ↑［４］代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；Ｒ↑［５］代表氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基可以有卤原子、 氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；Ｑ代表脒基、环烷基、苯基或单环杂环基（但在嘧啶基的场合，在其２位上键合的除外），其中环烷基、苯基或单环杂环基可以有１个或几个选自下列的取代基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基 、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷氨基，酰氨基，烷氨基烷氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，氨磺酰基，烷氨磺酰基，芳氨磺酰基，和芳基；Ｇ代表 下面通式所示的含氮饱和杂环结构：＊＊＊式中Ｘ↑［１］代表氮原子或ＣＨ，在该结构中，该环可以含有酮基，而且可以含有１个或几个选自下列的取代基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氨 基，烷氨基或芳基；Ｚ代表苯基或杂环基，有１个或几个选自下列取代基的苯基或杂环基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基，烷氨基，酰氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基和芳基； 此外，苯基或杂环基上的２个取代基可以互相连接起来形成环，作为整体成为稠合的双环结构；再者，Ｚ上的取代基与Ｇ上的取代基可以互相连接起来作为整体形成稠合的三环或四环结构。...

【技术特征摘要】
JP 1997-1-27 12116/971.通式(I)表示的化合物及其盐式中R1代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R2代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R3代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R4代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；R5代表氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；Q代表脒基、环烷基、苯基或单环杂环基(但在嘧啶基的场合，在其2位上键合的除外)，其中环烷基、苯基或单环杂环基可以有1个或几个选自下列的取代基烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷氨基，酰氨基，烷氨基烷氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，氨磺酰基，烷氨磺酰基，芳氨磺酰基，和芳基；G代表下面通...

【专利技术属性】
技术研发人员：江岛明男，大薄悟，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]