钠通道阻滞剂在制备用于防止与青光眼有关的视神经变性的药物中的应用制造技术

改变与青光眼有关的视网膜神经节细胞可能的病理过程的方法和组合物。此病理过程包括膜的去极化、毫摩尔量的钠经非失活性钠通道内流、由于Ｎａ↑［＋］逆向交换而致细胞内Ｃａ↑［２＋］致死性增加。此方法包括，通过施予能够选择性地阻滞视网膜神经节细胞中有关非失活性Ｎａ↑［＋］通道的组合物，来限制视网膜神经节细胞中Ｎａ↑［＋］／Ｃａ↑［２＋］的交换并且防止Ｃａ↑［２＋］在视网膜神经节细胞中蓄积到致死水平。由此产生了通过将能够阻滞视神经非失活性钠离子通道的化合物施予哺乳动物的视神经，从而防止与青光眼有关的视网膜神经节细胞死亡的方法。或者，本发明专利技术涉及通过将能阻滞视网膜神经节细胞非失活性钠离子通道的化合物施予人视网膜神经节细胞，以防止人视网膜神经节细胞死亡的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过将能够阻滞哺乳动物视网膜神经节细胞假设的非失活性钠离子通道的化合物施予所述细胞，来防止与青光眼有关的视网膜神经节细胞死亡的方法。现有技术简述青光眼是与眼内压升高(对于眼睛的正常功能，眼内压太高)有关的视神经病，并且会导致视觉功能的不可逆丧失(参见，例如Dreyer等人的“患青光眼的人和猴玻璃体内谷氨酸盐水平升高”，《眼科学文献》(Arch.0phthal-mology)114299-305，1996)。在医学科学内，据估计，40岁以上的人群中约有2％患有青光眼，因此青光眼是一个严重的健康问题。据信，还没有引起不可逆损伤的眼高压，即眼内压升高状态，代表青光眼的最早期。在现有技术中，已经设计和开发了多种用于治疗或改善青光眼和青光眼之前的眼内压升高状态的治疗剂。原发性开角型青光眼(POAG)与眼内压(IOP)升高有关。据信，IOP的升高导致视神经功能损失，而视神经功能损失最终导致失明。因此，在POAG的治疗中，降低IOP是决定性因素。然而，在许多个体中，降低IOP不足以或不能有效地防止与POAG有关的视觉功能损失。据认为，位于大鼠视神经内的一新类型钠通道是引起缺氧或低氧之后大鼠视神经损伤的原因。然而，在青光眼中，导致视神经功能损失的病理过程尚未知道。目前治疗青光眼的药物包括缩瞳剂(例如，毛果芸香碱、卡巴胆碱和乙酰胆碱酯酶抑制剂)，拟交感神经药(例如，肾上腺素和双特戊酰肾上腺素)，β-阻滞剂(例如，倍他洛尔、左布诺洛尔和噻吗洛尔)，α-2激动剂(例如对氨基可乐定)和碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺、甲醋唑胺和乙氧苯酰胺)。据信，缩瞳剂和拟交感神经药能通过增加眼房水的流出量来降低眼内压，而β-阻滞剂、α-2激动剂以及碳酸酐酶抑制剂能通过减少房水形成来降低眼内压。所有这5种药物都有潜在的副作用。缩瞳剂，例如毛果芸香碱，会引起视觉模糊和其它视觉副作用，这些副作用要么降低病人的配合性，要么需要中止缩瞳药物治疗。碳酸酐酶抑制剂也会引起严重的副作用，这些副作用会影响病人的配合性和/或需要取消此类药物治疗。至少有一种β-阻滞剂，噻吗洛尔，已经愈加被认为与肺部副作用有关，这是由于其作用于肺组织中的β-2受体所致。出于上述原因，现在正在研制其它抗青光眼药物，例如，前列腺素衍生物，毒蕈碱拮抗剂等。然而，上述药物没有一种是设计成与视网膜神经节细胞和其相关轴突进行作用的药物。因此，需要通过不是调节房水动力学并且因而不是调节眼内压的生物学机制，来防止可能与青光眼有关的神经节细胞体和轴突功能的损失。此外，需要直接治疗哺乳动物的视网膜神经节细胞体和轴突来防止由青光眼状态对它们的破坏。专利技术概述令人惊奇的是，依据本专利技术已经发现，当将能够阻滞哺乳动物视神经非失活性钠离子通道的钠通道阻滞剂给药并且以药物组合物形成应用时，这些钠通道阻滞剂可以有效地防止视网膜神经节细胞的损失。相应地，本专利技术涉及通过将眼用组合物全身或直接给药到哺乳动物眼睛中以防止与青光眼有关的视网膜神经节细胞和其相关轴突(视神经)功能丧失的方法，其中所述组合物含有一定量的能阻滞所述哺乳动物神经节细胞的非失活性钠离子通道的钠通道阻滞剂。更具体而言，本专利技术涉及改变可能与青光眼视神经病有关的视网膜神经节细胞可能的病理过程。此病理过程包括视网膜神经节细胞的病理性去极化，毫摩尔量的钠通过非失活性钠通道内流，以及随后的钠/钙逆交换。由膜的去极化和细胞内钠的增加所介导的钠/钙逆交换引起细胞内钙中毒性蓄积。改变此病理过程的方法包括阻滞视网膜神经节细胞中相关的非失活性钠通道，以阻止钠/钙离子逆交换以及随后的钙离子在视网膜神经节细胞中蓄积到致死水平的步骤。具体地说，此阻滞是通过将含有具有非失活通道阻滞活性的活性成份的药物组合物施予视网膜神经节细胞来实现的。此组合物可含有抗心律失常剂或化合物如苯并噻唑利鲁唑，芦贝鲁唑，RS6685，联苯乙酰胺如PD85、689，利法利嗪(RS-87476)和二苯基哌嗪抗惊厥剂如苯妥英和卡马西平。拉莫三嗪及其衍生物。组合物可以含有适于以眼房内注射液的形式施予哺乳动物眼睛的眼用溶液，并且活性成份如抗心率失常剂能以0.001％-约1％(重量体积比)的含量存在于组合物中。依据本专利技术的方法，对视网膜神经节细胞的直接作用是一项重要发现。然而，对视觉起决定性作用的神经节细胞的正常电兴奋性则不会受到损害。此外，依据本专利技术的药物组合物能用于防止与青光眼有关的视网膜神经节细胞的死亡，其中所述组合物含有一种或多种具有非失活性钠通道阻滞活性的化合物作为其活性成份。更具体而言，本专利技术提供在包括人在内的哺乳类动物中防止与青光眼有关的视网膜神经节细胞死亡的方法，包括将药物组合物施予哺乳动物视网膜神经节细胞的步骤，其中所述组合物含有一种或多种具有非失活性钠通道阻滞活性的化合物作为其活性成份。附图的简要说明当与附图一起考虑时，通过下面的附图说明可以更好地理解本专利技术的优点和特征。图1是正常条件下，假定的视网膜神经节细胞的相关转运机制图；和图2是局部缺血条件下，视网膜神经节细胞的构图。专利技术详述虽然不希望受理论的束缚，但是据信，轴突和含有视神经的相关细胞体的死亡或损失是细胞内钙离子浓度(Ca+2)致死性增加的结果，而钙离子浓度增加是由于钠离子(Na+)通过非失活性钠离子通道内流入所致。虽然已经用大鼠的视神经片断进行了一些研究(Stys等，1995；Waxman，1995)，但是没有用于神经节细胞。基于早期的大鼠视神经实验，没有提出任何改变视网膜细胞的类似病理过程以阻止缺氧后细胞死亡的预期展望，这是因为在下述方面还是不清楚的(1)在青光眼期间是否有类似的病理过程发生，或(2)在哺乳动物视网膜神经节细胞中是否存在非失活性钠通道，并且，如果存在的话，这些钠通道在伴随与青光眼有关的视觉损失的视网膜神经节细胞破坏过程中所起的作用是什么。大鼠视网膜神经节细胞中的生理过程如下所述伴随去极化兴奋性电压-依赖性Na通道开放约1毫秒，然后关闭。倘若细胞膜保持去极化状态，钠通道将不会再开放，直到细胞膜朝着其静息状态复极化为止。与正常兴奋性Na通道相反，非失活性Na通道在正常静息膜电位时可以开放，并在去极化电位时仍可以保持开放。在病理生理状态如三磷酸腺苷(ATP)耗尽或持续去极化时，通过非失活性Na通道的Na内流可基本上增加细胞内Na的浓度。细胞内Na的增加引起生电Na/Ca2+交换(Ransom等人，1993；Stys，1995；Waxman等人，1992)，这种交换使正常的促使Ca2+由细胞中的外流变成逆向运动，结果导致细胞内Ca2+浓度有很大增加。细胞内Ca2+浓度可以从纳摩尔水平增加到微摩尔水平，结果导致所述神经元细胞死亡。(细胞内Ca2+浓度的大量增加与神经元细胞的死亡有关，并且已经表明，防止细胞内Ca2+浓度的增加能保护中枢神经系统的神经元细胞和大鼠视神经。)在视神经标本中，没有测到细胞内的Ca2+，然而，在包括神经元在内的大多数细胞类型中，正常细胞Ca2+浓度约为100-200纳摩尔。当细胞内Ca2+浓度升至微摩尔水平时，它就变得具有毒性。在视神经中，恰好能触发细胞破坏的确切Ca2+水平尚不清楚，或至少还没有报道。因此，依据本专利技术方法而使用并且用于本专利技术组合物的化合物是能阻滞视网膜神经节细胞的本文档来自技高网...

【技术保护点】
使缺氧后的神经节细胞维持正常的细胞内Ｎａ↑［＋］和Ｃａ↑［２＋］水平的方法，所述方法包括：所述神经节神经元细胞与用于阻滞视网膜神经节细胞非失活性钠通道活性的组合物进行接触。

【技术特征摘要】
US 1997-3-27 08/827,1941.使缺氧后的神经节细胞维持正常的细胞内Na+和Ca2+水平的方法，所述方法包括所述神经节神经元细胞与用于阻滞视网膜神经节细胞非失活性钠通道活性的组合物进行接触。2.根据权利要求1的方法，其中用于阻滞非失活性钠通道的组合物选自苯并噻唑利鲁唑、芦贝鲁唑、苯基苯并噻唑和利法利嗪。3.根据权利要求2的方法，其中具有非失活性钠通道阻滞活性的组合物含有抗心律失常剂。4.根据权利要求1的方法，其中组合物包括适于以眼房内注射液形式施予哺乳动物眼睛的眼用溶液。5.用于防止哺乳动物眼中与青光眼有关的视网膜神经节细胞死亡的药物组合物，其中所述组合物含有一种或多种具有非失活性钠通道阻滞活性的化合物作为活...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS阿多尔安特，
申请(专利权)人：阿勒根销售公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]