＊＊＊Ｙ（Ｒ↓［２］）↓［ｍ］－Ａ－Ｂ （１） 式１化合物具有类视色素、类视色素拮抗剂和／或类视色素反相激动剂样生物活性，其中各符号同本申请说明中的定义。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4 ...的制作方法
本专利技术的背景1.专利
本专利技术涉及具有类视色素样、类视色素拮抗剂和/或类视色素反相激动剂样生物活性的新颖化合物。更具体地说，本专利技术涉及与类视色素受体结合并具有类视色素样、类视色素拮抗剂或类视色素反相激动剂样生物活性的芳基或杂芳基取代的3，4-二氢蒽和芳基或杂芳基取代的苯并〔1，2-g〕-色-3-烯、苯并〔1，2-g〕-硫色-3-烯以及苯并〔1，2-g〕-1，2-二氢喹啉类衍生物。2.
技术介绍
具有类视色素样活性的化合物在本
中是熟知的，并在多篇美国和其他国家专利以及科技出版物中已有叙述。类视色素样活性可用作为治疗或减轻哺乳类动物(包括人)许多疾病的症状和病情，这在先有技术中通常是已知的并已被人们所认可。换句话说，在先有技术中通常已经认可了以下意见具有作为活性成分的类视色素样化合物的药用组合物可以用作为细胞增殖和分化的调节剂，尤其是可以用作为治疗与皮肤有关的疾病，包括皮炎的光化性角化病、砷角化病、炎症和非炎性痤疮、牛皮癣、鳞癣和其他角质化以及皮肤过度增生疾病、湿疹、变应性皮炎、毛囊角化病、扁平苔癣、预防和转变糖皮质激素损害(类固醇失去)，作为表面抗菌剂、抗皮肤色素沉着剂，治疗和转变年龄对皮肤的影响以及光线对皮肤的损害。类视色素化合物还可以用于预防和治疗癌和癌前期病况，包括癌前期和恶性过度增生疾病，例如乳房、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食管、胃、肺、喉、口腔、血液和淋巴系统的癌，组织变形，发育不良，瘤形成，粘膜白斑病和粘膜的乳头状瘤以及治疗卡波齐氏肉瘤。此外，类视色素化合物可以用作为治疗眼科疾病的药物，所述眼科疾病包括(但不限于)增生的玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱离、眼干燥和其他的角膜疾病，以及治疗和预防各种心血管疾病，包括(但不限于)与脂质代谢有关的疾病如脂质代谢障碍，预防血管形成术后狭窄，以及作为提高循环组织血浆酶原活化剂(TPA)水平的药物。类视色素化合物的其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(HPV)有关的疾病，包括疣和生殖器疣，各种炎症疾病如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn氏疾病，神经变性疾病如阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和中风，不合适的垂体功能，包括不能充分生成生长激素，调整细胞凋落现象，包括诱导和抑制T-细胞活性凋落现象，恢复头发生长，包括用本专利技术化合物与其他药物(如米诺地尔)合并治疗，治疗与免疫系统有关的疾病，包括用本专利技术化合物作为免疫抑制剂和免疫调节剂，调节器官移植排斥反应和促进伤口愈合，包括调节Chelosis。欧洲专利申请0210929(1987年2月4日公布)叙述了多环化合物，据信它们具有类视色素样或有关的生物活性。美国专利4,980,369、5,006,550、5,015,658、5,045,551、5,089,509、5,134,159、5,162,546、5,234,926、5,248,777、5,264,578、5,272,156、5,278,318、5,324,744、5,346,895、5,346,915、5,348,972、5,348,975、5,380,877、5,399,561和5,407,937(象本申请一样受让给同一受让人)以及本申请引用的其他专利和出版物叙述或涉及了具有类视色素样生物活性的苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1，2，3，4-四氢喹啉类衍生物。美国专利5,130,335、5,324,840、5,344,959、5,451,605、5,455,265、5,470,999、5,475,022、5,475,113、5,489,584、5,514，825、5,543,534(受让给同一受让人)和本申请引用的其他专利与出版物叙述或涉及了具有类视色素样生物活性的5，6，7，8-四氢萘或萘类衍生物。此外，一些共同未决申请和最新颁布的专利(受让给本申请的受让人)涉及具有类视色素样活性的另一些化合物。虽然含有类视色素化合物的药用组合物具有确定的用途(这已从查得的该题目的大量文献通过上面引用的专利和出版物中说明)，但是在治疗剂量下类视色素也引起许多不希望的副作用，包括头疼、畸形发生、粘膜与皮肤毒性、肌与骨骼毒性、脂质代谢障碍、皮肤刺激、头疼和对肝毒性。这些副作用限制了作为治疗疾病的类视色素的接受性和应用。在哺乳动物(以及其他生物体)中有二个主要类型的类视色素受体存在，这在现有技术中现在是一般的知识。这二个主要类型或种类的受体分别以RAR和RXR表示。在每一类型中存在三个亚型；在RAR中，亚型以RARα、RARβ和RARγ表示，在RXR中，亚型以RXRα、RXRβ和RXRγ表示。在先有技术中现已确定，二个主要的类视色素受体类型和几个亚型在哺乳动物生物体的不同组织和器官中的分布不是均匀的。而且，在现有技术中已经认可，类视色素许多不希望的副作用是由一个或多个RAR受体亚型所介导。因此，在类视色素受体上具有激动剂样活性的化合物中，对一个主要类型或种类受体的专一性或选择性，以及对一类受体中一个或多个亚型受体的专一性或选择性被认为是合乎需要的药理性质。一些化合物与一个或多个RAR受体亚型结合，但是并不触发由相同受体的激动剂所触发的反应。与生物受体结合但不触发激动剂样反应的化合物通常被称为拮抗剂。因此，在类视色素受体上化合物的作用可以属于没有任何作用的范围(无活性化合物，既不是激动剂，也不是拮抗剂)，该化合物可以对所有受体亚型诱发激动剂样反应(泛激动剂，pan-agonist)，或者如果化合物结合但不活化某一受体亚型或几个亚型，但是在另一受体亚型或几个亚型中诱发激动剂样反应，那么该化合物可以是某些受体亚型的部分激动剂和/或部分拮抗剂。泛拮抗剂(pan antagonist)是指与所有已知的类视色素受体结合但在任一受体中不诱发激动剂样反应的化合物。对于某些受体(包括上述类视色素受体)，近来出现了二个正式的模式。在该模式中，假设在无活性受体和在没有配体存在下能够与G蛋白联结的自发激活的受体(激动剂)之间存在着平衡。在该模式中所谓的“反相激动剂”向无活性受体移动该平衡，结果产生了全面的抑制作用。中立的拮抗剂不影响该受体平衡，但是能够与二个激动剂(配体)和反相激动剂竞争该受体。近来发现并已在未决申请(如本申请一样，受让给同一受让人)中叙述，化合物的上述类视色素拮抗剂和/或反相激动剂样活性也是有用的特性，因为该拮抗剂或反相激动剂样化合物可以用来抑制类视色素化合物的某些不希望的副作用，可以用作为类视色素超剂量或中毒的解毒剂，并且还适用于其他药学应用。更具体地说到关于这方面公开的科技文献和专利，公开的PCT申请WO94/14777叙述了某些杂环羧酸类衍生物，它们与类视色素受体RAR结合，并且据信可用于治疗某些疾病或病症，例如痤疮、牛皮癣、类风湿性关节炎和病毒感染。在下述论文中公开了类似的情况，它们报道了在类视色素的一个或多个RAR受体亚型上具有拮抗剂样活性的化合物Yoshimura等，J.Med.Chem.1995，38，3163-3173，Kaneko等，Med.Chem.Res.(1991)1220-225；Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol 89，pp7129-7133 August 19本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物， ＊＊＊ 其中Ｘ↓［１］为－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－、－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ↓［１］－、－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－Ｓ－或－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－ＮＲ↓［１］－； Ｒ↓［１］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［２］是任选的，并且定义为Ｃ↓［１－６］低级烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷硫基； ｍ为０～４的整数； ｎ为０～２的整数； ｏ为０～３的整数； Ｒ↓［３］为氢、Ｃ↓［１－６］低级烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； Ｒ↓［４］为（Ｒ↓［５］）↓［ｐ］－苯基、（Ｒ↓［５］）↓［ｐ］－萘基或（Ｒ↓［５］）↓［ｐ］－杂芳基，这里杂芳基为有１～３个选自氧、硫和氮杂原子的五元或六元杂环； ｐ为０～５的整数； Ｒ↓［５］为任选的，并且定义为独立的Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ↓［２］、Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］、Ｎ（Ｒ↓［８］）ＣＯＲ↓［８］、ＮＲ↓［８］ＣＯＮ（Ｒ↓［８］）↓［２］、ＯＨ、ＯＣＯＲ↓［８］、ＯＲ↓［８］、ＣＮ、ＣＯＯＨ、有Ｃ↓［１－１０］烷基的ＣＯＯＲ↓［８］、氟取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、有１～３个双键的Ｃ↓［１－１０］烯基、有１～３个三键的Ｃ↓［１－１０］炔基，或为（三烷基）甲硅烷基或（三烷基）甲硅烷氧基，这里烷基独立地为Ｃ↓［１－６］烷基； Ｙ为苯基或萘基，或为杂芳基，杂芳基系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、＊唑基、咪唑基和吡唑基，所述苯基、萘基和杂芳基可以任选由１个或２个Ｒ↓［２］基团取代，或者Ｙ为－（ＣＲ↓［３］＝ＣＲ↓［３］）↓［ｒ］－； ｒ为１～３的整数； Ａ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］，这里ｑ为０～５，或为Ｃ↓［３－６］低级支链烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，有１或２个双键的Ｃ↓［２－６］烯基，有１或２个三键的Ｃ↓［２－６］炔基，条件是当Ｙ为－（ＣＲ↓［３］＝ＣＲ↓［３］）↓［ｒ］－时，Ａ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］，并且ｑ为０； Ｂ为氢，ＣＯＯＨ或其药学上适用的盐，ＣＯＯＲ↓［８］，ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１１］，ＣＨ↓［２］ＯＣＯＲ↓［１１］，ＣＨＯ，ＣＨ（ＯＲ↓［１２］）↓［２］，ＣＨＯＲ↓［１３］Ｏ，－ＣＯ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：V武利贡达，AT约翰逊，RA钱德拉拉特纳，
申请(专利权)人：阿勒根销售公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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