邻氨基苯甲酸类似物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互独立地是氢、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、磺基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酸氨基、Ｃ↓［２－１０］烷基甲酰氨基、Ｃ↓［２－１０］链烷酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］羧基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基和Ｃ↓［６－１２］芳基；前体条件是：（１）Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不同时全是氢，和（２）当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是氢时，Ｒ↓［３］不可以是间－ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］相互独立地是氢、卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］烷氧甲酰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷氧基、氨基Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、磺基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酰氨基、Ｃ↓［２－１０］烷基甲酰氨基、Ｃ↓［２－１０］链烷酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］羧基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［６－１２］芳基；Ｒ↓［７］是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或在体内产生羧酸盐的相关部分；Ｘ、Ｙ和Ｚ可以形成键合在碳骨架上的Ｃ↓［３－１３］碳环、＊唑、异＊唑、噻唑、异噻唑、呋喃、噻吩、２Ｈ－吡咯、吡咯、２－吡咯啉、３－吡咯啉、咪唑、吡唑、１，２，３－＊二唑或１，２，３－三唑，它们通过钾通道和氯化物通道调节来治疗与平滑肌收缩有关的病症。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列新的具有药物活性的由邻氨基苯甲酸衍生的酰胺(I)，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在通过钾通道和氯化物通道调节来治疗与平滑肌收缩有关的病症方面的用途。这些病症包括但不限于尿失禁、哮喘、早产、过敏性肠道综合症、充血性心力衰竭、心绞痛和外周血管病。钾通道调节一直处于对控制休止细胞膜潜能和影响细胞应激性的最新研究的最前沿。在几种最新的综述中存在各种不同的离散钾通道，并且根据其结构、功能、药理学性能和选通机理已经将它们完全归类[Rudy，B.Neuroscience 1988，25，729-749；Atwal，K.，《医药研究综述》(Medicinal Research Review)1992，12，569-591；Gopalakrischnan，M.等《药物发展研究》(Drug DevelopmentResearch)1995，I，391-406；Edwards，G.等Exp.Opin.Invest.Drugs 1996，5(11)，1453-1464]。正在极力开发钾通道调节在心血管病症、代谢紊乱、中枢神经系统紊乱、支气管性气喘和膀胱过敏中的治疗潜能。对氯化物通道的研究兴趣正在快步增长[Strange，K.等KidneyInternational 1995，48，994-1003；Franciolini，F.等Biochimica et Biophysica Acta 1990，247]。可能适合于氯化物通道调节的各种疾病状况包括支气管性气喘、心脏心率失常、胰囊性纤维变性和肾病。Harita等在日本专利申请49-102692中公开了制备间取代的芳族酰胺羧酸衍生物的方法，并且同样是基于日本专利申请49-42465中的生产芳族肉桂酸(cinammic)衍生物的方法上。几个专利和专利申请主要集中到具有请求保护的抗变应性/止喘/抗组胺活性的试剂上Sato等在日本专利申请57-179976中报道了一组邻氨基苯甲酸衍生物(强调Tranilast作为抗变应性剂)。Aoyanagi等在日本专利申请58-79436中要求保护这些邻氨基苯甲酸酯，该专利申请公开了制备邻氨基苯甲酸衍生物的制备方法；同样相关的是匈牙利专利HU200 996B，其强调制备几个Tranilast类似物的方法；Yukihiko在日本专利J 6 0019 754也提出制备邻氨基苯甲酸衍生物的方法，其中苯乙烯基部分被严格局限于烷氧基、羟基或酰氧基。此外，Tsumoro等的日本专利J0 2218-654-A公开了一组用作反转录酶抑制剂的氨基苯甲酸衍生物。同样Tsumoro等的专利J6 0097-946-A公开了一系列取代的羧酰胺衍生物，其表现出作为白细胞三烯拮抗剂和磷脂酶抑制剂的活性。专利技术描述根据本专利技术，这里提供下式表示的化合物 其中R1、R2和R3相互独立地是氢、硝基、氰基、C1-10卤代烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C2-10链烷酰基(alkanoyl)、C1-10烷基磺酰基、C1-10卤代烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10卤代烷基和C6-12芳基；前提条件是(1)R1、R2和R3不同时全是氢，和(2)当R1和R2是氢时，R3不可以是间-CF3；R4、R5和R6相互独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷氧甲酰基(carboalkoxy)、C1-10卤代烷氧基、氨基C1-10烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10卤代烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷基和C6-12芳基；R7是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基(acetoyl)或在体内产生羧酸盐的相关部分；X、Y和Z可以形成键合在碳骨架上的C3-13碳环、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋喃、噻吩、2H-吡咯、吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑或1，2，3-三唑。在本专利技术更优选的方面包括式(I)，其中R1、R2和R3相互独立地是氢、硝基、氰基、全卤代烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C6-12芳基氨基、C1-10芳烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C6-12芳基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C2-22芳烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10全卤代磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C2-22芳烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10卤代烷基；C1-10全卤代烷 基，芳基，卤代芳基，全卤代芳基，C1-10芳烷基部分，前体条件是(1)R1、R2和R3不同时全是氢，和(2)当R1和R2是氢时，R3不可以是间-CF3；R4、R5和R6相互独立地是氢、卤素、硝基、氰基、烷氧甲酰基、全卤烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、芳基氨基、C1-10芳烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C6-12芳基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C2-22芳烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10全卤磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C2-22芳烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10直链烷基、C1-10支链烷基、C3-10环烷基或双环烷基、C1-10卤代烷基、C1-10全卤烷基、C2-12链烯基(单烯属的或多烯属)、芳基、卤代芳基、全卤芳基、C1-10芳烷基；R7是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或在体内产生羧酸盐的相关部分；X、Y和Z可以形成键合在碳骨架上的C3-13碳环、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑。本专利技术更优选的方面包括式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义；R7选自氢、金属阳离子、选自下列结构的部分 其中R9、R10、R11和R12相互独立地是氢、C1-10直链烷基、C1-10支链烷基、C3-10环基或二环基、芳基或C1-10芳烷基；和X、Y和Z可以形成键合在碳骨架上的C3-13碳环、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑。本专利技术最优选的方面是包括式(I)的化合物，其中R7可以是氢、或上述金属阳离子。应当理解，当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或通过X、Y和Z形成的环体系包括不对称碳原子时，式(I)化合物的定义包括具有下述活性的所有可能的立体异构体及其混合物。特别地，它包括具有标明活性的外消旋体及任何光学异构体。通过标准分离技术或对映体特定合成，可以制得纯净形态的光学异构体。应当理解，本专利技术包括式(I)化合物所有晶型。本专利技术的碱性化合物的药物学上可接受盐是那些由下列有机和无机酸衍生的乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的可接受的已知酸。这里，如果R1、R2、R3、R4、R5、R6或通过X、Y和Z形成的环体系包括羧基，那么本专利技术中可以与碱例如碱金属(Na、K、Li)或碱土金属(Ca或Mg)形成该化合物的盐。本专利技术也提供制备式(I)化合物的方法。制备方法示于反本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互独立地是氢、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、磺基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酰氨基、Ｃ↓［２－１０］ 烷基甲酰氨基、Ｃ↓［２－１０］链烷酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］羧基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基和Ｃ↓［６－１２］芳基；前体条件是：（１）Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不同时全是氢，和（２）当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是氢时，Ｒ↓［３］不可以是间－ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］相互独立地是氢、卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］烷氧甲酰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷氧基、氨基Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、磺基、氨磺 酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酰氨基、Ｃ↓［２－１０］烷基甲酰氨基、Ｃ↓［２－１０］链烷酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］羧基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［６－１２］芳基；Ｒ↓［７］是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或在体内产生羧酸盐的相关部分；Ｘ、Ｙ和Ｚ可以形成键合在碳骨架上的Ｃ↓［３－１３］碳环、＊唑、异＊唑、噻唑、异噻唑、呋喃、噻吩、２Ｈ－吡咯、吡咯、２－吡咯啉、３－吡咯啉、咪唑、吡 唑、１，２，３－＊二唑或１，２，３－三唑。...

【技术特征摘要】
US 1997-8-5 08/905,9301.式(I)表示的化合物其中R1、R2和R3相互独立地是氢、硝基、氰基、C1-10卤代烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10卤代烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10卤代烷基和C6-12芳基；前体条件是(1)R1、R2和R3不同时全是氢，和(2)当R1和R2是氢时，R3不可以是间-CF3；R4、R5和R6相互独立地是氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷氧甲酰基、C1-10卤代烷氧基、氨基C1-10烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10卤代烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷基和C6-12芳基；R7是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或在体内产生羧酸盐的相关部分；X、Y和Z可以形成键合在碳骨架上的C3-13碳环、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋喃、噻吩、2H-吡咯、吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑或1，2，3-三唑。2.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是氢、硝基、氰基、全卤代烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C6-12芳基氨基、C1-10芳烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C6-12芳基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C2-22芳烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10全卤磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C2-22芳烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10卤代烷基、C1-C10全卤代烷基、芳基，卤代芳基，全卤代芳基，C1-10芳烷基部分；前体条件是(1)R1、R2和R3不同时全是氢，和(2)当R1和R2是氢时，R3不可以是间-CF3；R4、R5和R6相互独立地是氢、卤素、硝基、氰基、烷氧甲酰基、全卤烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、芳基氨基、C1-10芳烷基氨基、磺基、氨磺酰基、C1-10烷基亚磺酰氨基、C6-12芳基亚磺酰氨基、C2-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C2-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C2-22芳烷酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10全卤磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C2-22芳烷基磺酰基、C1-10羧基、C1-10直链烷基、C1-10支链烷基、C3-10环烷基或双环烷基、C1-10卤代烷基、C1-10全卤代烷基、C2-12链烯基(单烯属的或多烯属)、芳基、卤代芳基、全卤芳基、C1-10芳烷基；R7是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或在体内产生羧酸盐的相关部分；X、Y和Z可以形成键合在碳骨架上的C3-13碳环、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑。3.权利要求1的化合物，其中R7选自氢、金属阳离子、选自下列结构的部分其中R9、R10、R11和R12相互独立地是氢、C1-10直链烷基、C1-10支链烷基、C3-10环基或二环基、芳基或C1-10芳烷基；和X、Y和Z可以形成键合在碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR伦诺克斯，SA安塔尼，JA布特拉，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]