抗高血压剂制造技术

本发明专利技术系有关１，４，５，６，７，８－六氢－２－烷基－４－芳基－５－氧－１，７－荼啶基－３－羧酸芳香酯类和其药学上可接受的酸加成盐类，有用于抗高血压剂．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
药剂具有中断细胞性透膜之钙充实，能够抑制部分的心肌或血管平滑肌肉收缩性，其依据细胞外的钙量。Church et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.，58.254(1980);Fleckenstein，Calcium and the Heart，P.Harris and L.Opie，eds.，Academic Press(1971);Nayler et al.，Bas.Res.Cardiol.，76，(1981);Calcium Blockers，S.Flaim and R.Zelis，eds.，Urban and Schwartzenberg，(1982)。这些药剂，称作钙进入中断剂，曾被证实有用于治疗高血压，心律不齐。必绞痛和冠动脉血管痉挛(一种突发心脏死亡症之原因)。Circ.Res.，52，Suppl.I，(1983);Hypertension 5，Suppl.Ⅱ，(1983)。然而，使用一些此种药剂，在某些血管病理学上，主要的限制及不利的副作用，为负面变力性，连同阻断心脏心肌纤维膜钙离子通道。在理论上，钙导入中断剂被认为作用是，中断钙经由在细胞膜不同的钙管道(慢管道)之导入。各种组织显示某些钙拮抗剂对于钙中断功效之敏感性之相对差异，理论的结果是在钙管道内组织特异性差异。Acta Pharmacol.Toxicol.，43，5(1978);loc.cit.291(1978);Microvascular Res.，5，73(1973);Am.Rev.Pharmacol.Toxicol.，17，149(1977)。在血管平滑肌及心肌之收缩活性中存在着钙离子(Ca++)调节机制的差异。在心肌，Ca++调节主要是薄细丝连接包括troponin-tropomyosin系统。Stull et al.，Handbook of Physiology，The Cardiova-scular System，vol.l，R.Berne，N.Sperelakis and S.Geiger，eds.，American Physiological Society(1979);Solaro，Calcium Blockers，ibid.，supra.在血管平滑肌，调节主要是依据Ca++-calmodulin调节肌球素轻链磷醯化。Hartshorne et al.，Handbook of Physiology，The Card-iovascular System，vol.2.，Bohr，Somlyo and Sparks，eds.，American Physiological Society(1982);Silver et al.，Calcium Blockers，ibid.，supra。钙拮抗剂，其拮抗Ca++之功效，藉由抑制Ca++-Calmodulin调节肌球素轻链磷醯化，血管平滑肌比心肌更为专一性，和较不易产生负面变力的心脏收缩。美国专利4，321，384，1982年3月31日及4，365，063，1982年12月21日，揭示六氢-2-烷基-4-芳基-5-氧基-1，7-萘啶基-3-羧酸酯类，其中酯之醇衍生部份为一种烷基，烷氧烷基，三氟甲基烷基或胺基烷基基团。美国专利4，551，534请求六氢-1，7-萘啶衍生物，其中氮在7-位置曾被各种改进。公开于美国专利4，551，534之化合物，当口服给予时，比下列公开之改进酯类，较不具强的抗高血压作用。依照本专利技术，在此提供一组1，4，5，6，7，8-六氢-2-烷基-4-芳基-5-氧基-1，7-萘啶-3-羧酸酯衍生物和药学上可接受的酸加成盐类，其用于抗高血压剂。本专利技术化合物在构造上，与上述美国专利不同，在酯基之醇基之内存在一个芳香基。再者，在此揭示化合物，在药学方面不同，它们为血管上更专一性及对心脏专一性抗高血压剂，它们存在较低毒性。本专利技术化合物亦可拮抗动脉actin-myosin交互作用，Ca++-calmodulin依据肌球素轻链磷醯化。如此，本专利技术化合物为芳氧基烷基酯，烷氧基(芳基)烷基酯，芳基烷基酯，苯骈二氧陆圜-2-烷基酯或苯骈次烷烃氧-2-烷基酯。酯之芳香族环可被由1至5卤基(诸如-Cl-Br，-F)和/或由1至3个-CF3，C1-6烷基，或C1-6烷氧基取代。酯之烷基可为直链或分支链，和含有2至6碳原子直线部分。尤其是，本专利技术之抗高血压剂为下式化合物 其中R1为四-或五-氯，溴或氟苯基或 其中R4及R6独立地为氢，C1-6烷基，卤素，三氟甲基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氰基或硝基;和R5为氢，C1-6烷基，卤素，三氟甲基，氰基或硝基;R2为C1-6烷基;和R3为 其中R7为氢，-Cl，-Br，-F和不超过三个-CFC1-6烷基，或C1-6烷氧基;R8为氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基;R9，R10及R11独立地为氢，C1-6烷基;n为整数0，1，2，3或4之一者，s为整数1，2，3，4或5之一者，P为整数0或1之一者，设若当R8为烷氧基，p为0，或R3为 其中m为整数1，2，3或4之一者;或其药学上可接受之盐类。相关于上述化合物类，由制造经济观点及活性而言，较佳为这些，R1含有卤取代基，和R3为一种芳氧基烷基无Chiral中心。如此，较佳之次类化合物如下式 其中R1为四-或五-氯，溴或氟-苯基，或 其中R4及R6为卤素和R定义如上述R2为C1-6烷基;和R3为 其中t为整数2，3，4，5或6之一，和R7如上述定义，或其药学上可接受盐类。本专利技术之第二种次类化合物可为 其中R1及R2如本专利技术通式所示，和R3为 其中n.s.R7，R9，R10及R11如前述类所定义，和R8为C1-6烷氧基;或其药学上可接受盐类。本专利技术之芳香族次烷烃氧化物次类如下式 其中R1及R2如本专利技术之通式所示和R3为 其中m为整数1，2，3或4之一者，或其药学上可接受盐类。本专利技术化合物可以制自1-苄基-3-羟基-5-氧基-四氢吡啶，一种适当的乙醯基乙酸之酯，一种适当的取代苯甲醛和一种氨源，诸如乙酸铵反应之。此反应在一种醇，宜为甲醇，在升高(诸如回流)进行2至18小时左右，宜为约6小时。产物经由催化氢化作用，宜在矿物酸存在下，以移除在7位置之氮原子上之苄保护基，如此 适当的取代苯甲醛为任一商业上可提供或由标准方法制备。2，3-二氯-6-氟化苯甲醛列举于实例24。乙醯基乙酸酯衍生物乃通常地由二乙烯酮与适当地取代醇反应。其方法乃由制备2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯所举例在100℃加热且搅拌下，将二乙烯酮(84克)逐滴添至140克2-苯氧基乙醇，在添加完成后，反应混合物再回流22小时。反应混合物经分馏以获得90.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，沸点140-145℃/0.3mm。C12H14O4分析计算值C，64.85;H，6.35实测值C，64.45;H，6.48用相同方式，二乙烯酮与2-羟基甲基-1，4-苯骈二氧陆图-2-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物之方法＊＊＊其中Ｒ↑［１］为四一或五一氯、溴或氟一苯基或＊＊＊其中Ｒ↑［４］及Ｒ↑［６］独立地为氢，Ｃ↓［１－６］烷基，卤素，三氟甲基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基，氰基或硝基；和Ｒ↑［５］ 为氢、Ｃ↓［１－６］烷基，卤素，三氟甲基，氰基或硝基；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］烷基；及Ｒ↑［３］为＊＊＊其中Ｒ↑［７］为氢，－Ｃｌ，Ｂｒ，－Ｆ及不超过三个基之一ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ ↑［８］为氢，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］及Ｒ↑［１１］独立地为氢，Ｃ↓［１－６］烷基；ｎ为整数０，１，２，３或４之一；ｓ为整类１，２，３，４或５之一；Ｐ为整数０或１之一，设若当Ｒ为烷氧 基，ｐ为０；或Ｒ↑［３］为＊＊＊其中ｍ为整数１，２，３或４之一；或其药来上可接受盐类，其包括由下式化合物移除保护基Ｚ，＊＊＊其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］定义如上述，和Ｚ为一种保护基选自一组苯甲基，二苯基 甲基或三苯甲基。...

【技术特征摘要】
US 1985-7-29 760,220;US 1985-12-17 809,9621.一种制备下式化合物之方法其中R1为四一或五一氯，溴或氟一苯基或其中R4及R6独立地为氢，C1-6烷基，卤素，三氟甲基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，氰基或硝基；和R5为氢，C1-6烷基，卤素，三氟甲基，氰基或硝基；R2为C1-6烷基；及R3为其中R7为氢，-Cl，Br，-F及不超过三个基之一CF3，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R8为氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9，R10及R11独立地为氢，C1-6烷基；n为整数0，1，2，3或4之一；s为整类1，2，3，4或5之一；p为整数0或1之一，设若当R为烷氧基，p为0；或R3为其中m为整数1，2，3或4之一；或其药来上可接受盐类，其包括由下式化合物移除保护基Z，其中R1，R2及R3定义如上述，和Z为一种保护基选自一组苯甲基，二苯基甲基或三苯甲基。2.如权利要求1之方法，其中所指保护基为苯甲基。3.如权利要求1之方法，其中所指保护基由氢解予以移除。4.如权利要求1之方法，其中所指保护基由在矿物酸存在下予以氢解。5.如权利要求1之方法，其中4-(2-氯-6-氟-3-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-(2-氯-6-氟-3-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。6.如权利要求1之方法，其中7-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯在钯触媒及盐酸存在下，用氢处理，可制备1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧基乙基酯。7.按权利要求1之方法，其中包括一个Michael加成一环合缩合一个氧代烯胺或它的前体得到一个Knoevenagel缩合产品为一个适当取代的醛和一个1-苄基-3-羟基-5-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶的链烷醇基醋酸酯，再进一步除去N-苄基的保护基。8.按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(R)-2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氧化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-(氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(R)-2-甲氧基-2-苯乙基酯。9.按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸(S)-2-甲氧基-2-苯乙基酯。10.按权利要求1之方法，其中4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7，-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。11.按权利要求1之方法，其中4-(3-氯-2-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理可得4-(3-氯-2-甲基苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。12.按权利要求1之方法，其中4-(3-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯的存在下氢化处理，可得4-(3-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲-5-氧代-1，7萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯。13.按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-(苯甲基)-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。14.按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-7-(苯甲基)-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-(苯氧)乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-(五氟苯基)-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-苯氧乙基酯。15.按权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：西奥多西尔威斯特萨科斯基，保罗约瑟夫西尔弗，艾伯特安吉，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]