＊＊＊ （Ⅵ） 本发明专利技术涉及式（Ⅵ）的Δ９（１１）－脱氢－８－异雌（甾）酮、其制备方法、含有所述Δ９（１１）－脱氢－８－异雌（甾）酮（Ⅵ）的药物组合物，以及所述Δ９（１１）－脱氢－８－雌（甾）酮在包括人在内的宿主动物体内改变骨生成和骨吸收平衡，以及作为抗氧剂的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及Δ9(11)-脱氢-8-异雌(甾)酮(VI)(亦称为8α-3-羟基雌(甾)-1，3，5(10)，9(11)四烯-17-酮)、涉及其制备方法，涉及含有所述Δ9(11)-脱氢-8-异雌(甾)酮(VI)的药物组合物，以及涉及所述Δ9(11)-脱氢-8-异雌(甾)酮(VI)在改变骨生成-骨吸收平衡，以及在包括人在内的宿主动物体内作为抗氧剂的应用。
技术介绍
骨质疏松症是一种骨骼疾病，已证实它是由于周身骨密度减低而产生的。实际上，无论是骨无机质(称作“羟磷灰石”的磷酸钙)还是骨基质(主要是称作“胶原蛋白”的蛋白质)都慢慢丢失。早在30岁左右的人就可开始罹患此症。一般绝经后的妇女，其病程快于男人。然而，在80岁以上的年纪，骨质疏松症的发病率就不再有性别差异。在10-20年的骨丢失进程中，可以有背痛的症状，X射线也能证实脊柱变形。在高龄，股骨近端(腕部)易发生骨折，显而易见是骨头变脆了。在45岁以上骨质疏松是骨折的最普遍的原因。虽然对骨质疏松的起因还知之甚少，但据信和骨生成与骨吸收(骨分解)失衡有关。在动物的整个一生中，骨骼一直是一种处于动态的组织。这就是说，新骨连续地形成，而旧骨不断被吸收。然而对于罹患骨质疏松症的动物，净的骨吸收超过了骨生成。一项调查表明，在美国有大约1500-2000万人受到骨质疏松症的折磨。按照特定的条件不同，据认为各种类型的骨质疏松症是有其原因的老年性(衰老)、绝经后(妇女丧失雌激素)、废用性(慢性固定不动)和类固醇性(长期用类固醇治疗关节炎)。骨质疏松症也可表现在牙病上，因为下颌骨的骨损失比任何其它骨骼更快。因此，涉及到成牙松动的牙周病可以是骨质疏松的早期症兆。对于骨损失的机理现在知之甚少，另外现有的治疗方法一般是不甚满意的。这包括组成代谢剂、各种含磷、维生素D、钙盐、氟化物和降钙素的药物。雌激素替代疗法一直是绝经后妇女治疗骨质疏松症选用的疗法。体育疗法是目前治疗骨质疏松的另一种方法，因为固定不动在任何年纪都会引起骨质疏松。所以许多医生认为体操和体育疗法的预防老年人的疾病进程。然而体育疗法可能对病人造成骨折的伤害，再有，对于严重骨质疏松症病人，过分紧张的操练会引起骨折。其它治疗方法包括施用氟盐，比如NaF，在临床上它已表明能促进骨骼生长，这明显是由于刺激了胶原蛋白质合成。然而严重的副作用是钙化不够，使骨骼生长不规则。其它治疗方法涉及到灌输钙和维生素D，以对抗某些老年病人的常见症状钙不足或钙吸收减弱。不过还没能证实高的钙摄入将会预防骨质疏松或增加成人的骨骼量。最有希望获得成功的治疗骨质疏松的方法是给药改变骨生成和骨吸收速度平衡的药物，使前者与后者之比增大，从而不发生净的骨丢失。在原先发生的骨损失被复原以后，由于骨生成速度和骨吸收速度相等，就达到了稳态。可以通过刺激骨沉积即骨形成的生理机制，或延迟骨吸收的机制，或二者兼而有之来实现这一改变。为实现这一目的， 目前正在使用或处于实验阶段的药物包括磷酸盐、降钙素和光辉霉素。然而，所有这些药都有严重的缺点。光辉霉素是一种抗菌素，它在有抗肿瘤活性的同时还有低钙血活性，会引起血清钙下降，据认为这进而是骨吸收相对速度下降的指征，即表明骨吸收低于骨生成。然而，副反应包括肾毒性和肝毒性，以及恶心。与此相似，有机磷酸盐的副反应包括骨骼过度钙化，低血压及肾衰竭。降钙素有免疫学的问题，因为其一般来自非人源。因此，前述各种药物在单独用来治疗骨质疏松时目前都是不适合的。现有技术现有技术涉及到马烯雌(甾)酮的有BudavariS(1989)。The MerckIndex 11th ed.Merck&Co Inc，Rahway，New Jersey，p.3582而涉及其它的已知马烯雌(甾)酮异构体，3-羟基雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17-酮(D9(11)-脱氢雌酮)(II)的公开在Magerlein BJ，HoggJA(1958)。11取代的1，3，5(10)-雌三烯。I的制备和反应。11氧化雌酮和雌二醇，J.Am.Chem.Soc.802220-2225。Schering A.G.(Weiske R)(1964)Ger.Offen 1,177,636。Chem Abstr6114748h。Collins DJ，SjovallJ(1983)。雌激素的结构和功能。IV.在C环上专门多氘化的17α-乙炔基雌二醇的合成，AustJ Chem 36339-360。专利技术概述本专利技术的说明本专利技术涉及式(VI)化合物或其药物可接受的盐。 Δ9(11)-脱氢-8-异雌(甾)酮(VI)本专利技术的化合物(VI)是式III所代表的马烯雌(甾)酮的双键异构物， 马烯雌(甾)酮(III)(Δ7-脱氢雌甾酮)它可用强酸在质子惰性介质中处理马烯雌(甾)酮而制得。本专利技术的化合物(VI)可用于1)治疗或预防雌激素缺乏诱发的骨损失；2)降低心血管斑形成，导致死亡率下降；3)缓解绝经后雌激素缺乏的症状，包括但不限于血管舒缩热潮红、抑郁症和失眠症；4)预防尿失禁；5)治疗牙周病；6)作为抗氧剂。本专利技术的另一目的是为包括人在内的患有骨质疏松症的宿主动物提出一种治疗方法，以改变在所述宿主动物体内骨沉积和骨吸收速度的平衡，使后者与前者之比减小。本专利技术还有另一个目的就是给宿主动物提出一种治疗方法，防止在所述宿主动物体内现有健康骨组织退化。这类药物也可以用来治疗恶性高钙血、变形性骨炎和关节炎性皮疹。本专利技术的再一个目的是提出一种牙周病的治疗方法。本专利技术的又一个目的是使用本专利技术的化合物(VI)作为抗氧剂。本专利技术的详细说明本专利技术的式(VI)化合物单独使用或者和药物可接受的载体一起使用，其比例由该化合物的溶解度和化学性质，选用的给药途径及医疗实践规范来确定。比如它们可以以胶囊、片剂、悬浮液或溶液的形式口服给药，它们也可以经肠道以外注射。胶囊和片剂是优选的给药方式。对于肠道外给药，它们可以以含有其它溶质的灭菌溶液的形式使用，比如加入足够的盐或葡萄糖使溶液有等渗性。胶囊和片剂组合物含有与已知是适合于制造胶囊和片剂的无毒药物赋形剂混合使用的活性成分。适当的药物赋形剂有比如淀粉、奶、糖、某些粘土等。片剂可不包糖衣，也可用已知技术包上糖衣，使其延缓崩解和在胃肠道中的吸收，藉此提供长周期的持续药效。式(VI)化合物的水悬浮液含有与一种或多种已知适合制造水悬浮液的无毒药物赋形剂混合使用的活性成份。适当的赋形剂有比如，甲基纤维素、藻酸钠、阿拉伯树胶、卵磷脂等。该水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂。可通过将活性成分悬浮在植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油或矿物油，如液体石蜡中配合成非水悬浮液，该悬浮液可含有稠化剂，比如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。这些组合物也可含有甜味剂，矫味剂和抗氧剂。式(VI)化合物的剂量将依给药方式和所选的特定化合物不同而变化。再有，它将随着特定的宿主以及被治疗宿主的年龄、体重和疾病以及症状的性质及程度而变化。一般说来，开始治疗时使用基本小于该化合物最佳剂量的小剂量。然后一点一点增大剂量，直至达到在该情况下的最佳剂量。一般最希望以将提供有效的结果而又不引起有害的副作用的浓度来施用本专利技术的化合物。比如该化合物的口本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物Δ９（１１）－脱氢－８－雌（甾）酮（Ⅵ）或其药物可接受的盐。＊＊＊ Δ９（１１）－脱氢－８－雌甾酮（Ⅵ）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：小FQ吉米尔，CE奥切希，SJ阿德曼，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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