氨基甲酸肟酯和碳酸肟酯的制法制造技术

本发明专利技术公开了下式化合物的制备方法，其中Ｒ、Ｒ＇和Ｒ＋［２］的定义见说明书。该化合物的优点是能选择性地抑制位于肺光滑肌组织和发炎细胞中的３′：′环ＡＭＰ磷酸二酯酶的同工酶。它具有扩张支气管和消炎的能力，可用于治疗急性盒灾芷拖喙夭≈ⅰ?（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的氨基甲酸芳基肟酯和碳酸芳基肟酯，它们具有扩大支气管作用和消炎活性，并可用于治疗气喘病。气喘病是一种疾病，其中呼吸的痛苦是由于气道狭窄引起的。这种狭窄主要由下列原因引起1)围绕气道的呼吸平滑肌急剧收缩，2)慢性肺部发炎。因而能逆转支气管痉挛并阻止肺部发炎的制剂可以减轻气喘病的症状。一个逆转支气管痉挛并抑制发炎的方法是分别增加呼吸平滑肌和发炎细胞中细胞内的环3′5′-磷腺苷酸(CAMP)。能增加平滑肌中CAMP浓度的制剂会导致支气管的迅速扩大并抑制从活化的白红球中释放发炎的介体。由于它具有双重作用机制的优点，预计这些化合物是高效的抗气喘药。活的细胞内环状AMP的浓度由腺苷酸环化酶合成它的速度和磷酸二酯酶(PDEs)降解它的速度两者来决定。这样，或者刺激腺苷酸环化酶或者抑制肺组织中的PDEs都能产生抗气喘活性。本专利技术所涉及的化合物能抑制一个特别的PDE，通常叫做PDE IV，PDE IV选择性地使CAMP产生代谢变化，并且它对环3′∶5′磷鸟苷酸(CGMP)和钙的调制作用不敏感。在呼吸平滑肌和发炎细胞两者中均发现了这种PDE，并证实了在这些组织中它是CAMP的主要调节剂。因而，本专利技术化合物是扩大支气管的和消炎的，并在动物型变应性和非变应性气喘病中显示活性。但是，由于还没有发现本专利技术化合物抑制其它形式的PDE，因而认为与现今用于治疗气喘病的无选择性的PDE抑制剂(如茶叶素)相比，它是更有选择性、更安全的抗气喘剂。本专利技术提供下式新化合物 a等于1-3;b等于1-3;c等于0-2;X、Y和Z各自分别是一个键、O、S或NH，附加条件是如果X或Y中的一个是O、S或NH，则另一个必须是一个键;R2是氨基、低级烷氨基、芳氨基、低级烷氧基或芳氧基;R3是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷酰氧基、氨基、低级烷氨基、芳氨基或低级烷酰氨基;R4和R5各自分别是氢或低级烷基;m等于0-4;n等于1-4;和O等于1-4;“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级烷酰基”是指碳链中含1-6个碳原子的部分。“芳基”是指含6-10个碳原子的芳香部分。“卤素”是指氟、氯和溴。特别优选的化合物是下式化合物 R是(C3-7)烷基，(C3-7)环烷基 R1是氢、低级烷基或 ;R2是氨基、低级烷氨基、芳氨基、低级烷氧基或芳氧基;R3是氢、卤素、羟基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基;O等于1-4;和P等于2-4。最优选的化合物是那些其中R2是氨基的化合物。本专利技术化合物可以按一个基本反应顺序来制备，其中第一步，异香草醛与适合的含R基团的衍生物反应，得到含适当取代羟基的异草醛中间体。 后者随后与R′锂衍生物或适当的格利雅试剂反应，然后用重铬酸吡啶或MnO2氧化，得到适当的酮衍生物 然后该酮与盐酸羟胺反应，得到相应的酮肟。 然后该酮肟与适当的反应物反应，得到期望的最终产物氨基甲酸肟酯或碳酸肟酯。这样，为了制备N-未取代的氨基甲酸肟酯，中间体酮肟可以与下列物质反应1)在无水四氢呋喃中的异氰酸氯磺酰酯，或2)在无水四氢呋喃中的异氰酸三氯乙酰酯，随后与氨反应，或3)在二氯甲烷中的氰酸钠和三氯乙酰酯，或4)氰酸钠和乙酸和水。 类似地，N-取代的氨基甲酸酯可以用适当取代的异氰酸烷酯或芳酯在无水四氢呋喃中来制备 最后，碳酸肟脂可以由中间体酮肟与适当的氯甲酸烷酯或芳酯在吡啶和二氯甲烷中反应来制备 当然，也可用本领域普通技术人员所周知的其它制备方法来制备本专利技术化合物。上面介绍的制备路线中的原料可以从市场上买到，或者可以按化学文献中介绍的方法制备。由于具有双键，本专利技术化合物具有顺-反异构体，因而本专利技术化合物不仅包括几何异混合物，而且还包括单独的异构体。异构体按反/顺系统使用的顺序规则命名。反/顺异构体两者通常可以用上面介绍的方法从相应的肟起始剂制备。肟的反/顺异构体本身可以由酮的肟化来制备，通常短反应时间有利于顺式异构体的生成，长时间有利于反式异构体的生成。反、顺异构体按需要可以在肟步骤分离，或者在最终产品步骤分离。由于本专利技术化合物能抑制PDE IV，因而它们能扩大支气管和消炎，并可用于治疗急性和慢性支气管气喘病，减轻症状。当本专利技术化合物用于治疗急性或慢性支气管气喘病时，它们可制成口服剂型，如片剂、胶囊剂等。该类化合物可以单独给药或与常用载体混合给药，例如载体碳酸镁、硬酯酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠，低熔点蜡、可可脂等。也可使用稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、片崩解剂等。该类化合物也可以非肠道注射、在这种情况下，它们可以采用含其它深质的无菌溶液的形式，例如足量的盐水或葡萄糖，它们使溶液等渗。对于吸入或吹入给药，该类化合物可以制成水或部分水溶液，然后以气雾剂的形式使用。所需剂量随所使用的特定组合物、给药方法、症状的轻重和被治疗的主体的变化而变化。通常，治疗一开始时，剂量较小，小于化合物的最佳剂量。此后，剂量增加直至达到此情况下的最佳效果。一般地，本专利技术化合物在其最理想的给药浓度下，将产生有效效果而不引起任何有害的副作用，并可单剂量给药，或者必要时该剂量可以分成多份，在适当的时间内多次给药。用标准的药理方法可以验证本专利技术化合物的PDE IV抑制作用，下面的实施例将对该方法作更详细的介绍。这些方法说明，本专利技术化合物能抑制从狗气管分离出的PDE IV。下列实施例对本专利技术化合物的制备和药理试验作了说明。实施例11-乙酮(E)-O-(氨基羰基)肟A)3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛室温下，向磁搅拌的异香草醛(0.557mol，85.0g)的无水二甲基甲酰胺(500ml)溶液中，一次加入粉状的K2CO3(0.558mol，77.1g)，随后滴加纯溴代环戊烷(0.614mol，91.5g;65.9ml)。所得悬浮液加热至60℃，然后用薄层色谱法(TLD)监控反应直至反应完全。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并真空除去二甲基甲酰胺。将剩余物分配在水和乙酸乙酯中，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗。干燥有机相(用Na2SO4)并真空浓缩，得到粘性油状的烷基化了的产品(0.317mol，70.1g;57%)，该产品已足够纯，可直接用于后面的转化反应。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.83(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5;2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(m 1H)，3.83(s，3H)，1.70(m，8H).B)α-甲基-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醇在-78℃下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(59.0gmmol，13.0g)的无水四氢呋喃(500ml)溶液中，用30分钟的时间滴加甲基锂(100mmol，90.0ml;1.4M的乙酸乙酯溶液)。该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃，迅速加入饱和NH4Cl水溶液(140ml)急冷。加热至室温后，加入水溶解固体，然后真空除去四氢呋喃。将剩余物分配在水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)中，水相用乙酸乙酯(500ml)提取，合并有机层，水(500ml)洗。干燥无机相(用Na2SO4)，然后真空浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法：＊＊＊，（Ⅰ）式中Ｒ是Ｃ↓［３－７］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基，＊＊＊＊＊＊或＊＊＊；Ｒ′是氢、低级烷基或＊＊＊；ａ等于１—３；ｂ等于１—３；ｃ等于０—２；Ｘ、Ｙ和Ｚ各自分别 是一个键、氧、硫或ＮＨ，附加条件是如果Ｘ或Ｙ中的一个是Ｏ、Ｓ或ＮＨ，则另一个必须是一个键；Ｒ↑［２］是氨基、低级烷氨基、芳氨基、低级烷氧基或芳氧基；Ｒ↑［３］是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷酰氧基、氨基、低级烷氨基、芳氨 基或低级烷酰氨基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自分别是氢或低级烷基；ｍ等于０—４；ｎ等于１—４；和０等于１—４；该方法包括下列方法中一种：ａ）用适当的异氰酸酯甲氨酰化剂，甲氨酰化下式的肟；＊＊＊，（Ⅱ）式中Ｒ和Ｒ′的 定义同前，得到其中Ｒ↑［２］是氨基、低级烷氨基或芳氨基的式Ⅰ化合物；或ｂ）用含（烷基－或芳基－）＊部分的碳酸酯化剂，碳酸酯化如上定义的式Ⅱ的肟，得到其中Ｒ↑［２］是低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LJ隆巴尔多，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]