氨茴酸类似物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 用于治疗与经钾通道和氯通道调节的平滑肌收缩有关的疾病的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐：其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地是氢、ＣＯＯＲ↓［１５］、卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷氧基、磺酸、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳基磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳基亚磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺氨基Ｃ↓［６－１２］芳基磺氨基、Ｃ↓［１－１０］链烷酰基、Ｃ↓［６－１２］芳酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷酰基、氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、Ｃ↓［２－１０］二烷氨基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基氨基、甲酰氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基甲酰氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基甲酰氨基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１２］链烯基、Ｃ↓［６－１２］芳基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基；条件是Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中的至少一个是ＣＯＯＲ↓［１５］；Ｒ↓［９］是氢、Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［１－１０］卤代烷基；Ｒ↓［１０］是氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基或Ｃ↓［２－１２］亚烷基；Ｒ↓［１５］是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或能在体内转化为所述羧酸基团的相应基团；虚线是可供选择的双键；条件是当Ｒ↓［１０］是亚烷基基团时，所述双键不存在；和Ｗ是氮或带氢或者如上定义的Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］的碳。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及一系列具有生理学活性的新的氨茴酸衍生的酰胺类化合物(I)，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们经钾通道和氯通道调节作用治疗与平滑肌收缩有关的疾病的应用。此类疾病包括，但不仅限于尿失禁、哮喘、早产、肠过敏综合症、充血性心力衰竭、心绞痛和脑血管疾病。目前，调节钾通道的通用方法是控制细胞膜静电电位和影响细胞应激性。广泛分布的钾通道存在形式多种多样，在最近的一些综述中，根据结构、功能、生理特性以及入门机理对它们进行了彻底分类.钾通道调节剂对心血管疾病、代谢疾病、中枢神经系统疾病、支气管哮喘和膀胱过敏的治疗效果现在进行着广泛研究。人们对于氯通道调节作用的研究兴趣正快速兴起.与氯通道的调节作用可能有关的各类疾病包括支气管哮喘、心律失常、囊纤维变性和肾病。在日本专利申请49-102692中，Harita等人公开了一种生产间位取代的芳族酰胺羧酸类衍生物的方法，并且在日本专利申请49-42465中还确立了一种生产芳族肉桂酸衍生物的方法。有些专利和专利申请特别注重要求保护具有抗过敏/抗哮喘/抗-组胺活性的制剂在日本专利申请57-179976中，Sato等人公开了一组氨茴酸衍生物(最重要的是作为抗过敏剂的Tranilast)，在日本专利申请58-79436中，Aoyanagi等人要求保护相关的氨茴酸酯类化合物，其中公开了一种生产氨茴酸衍生物的方法；相关的匈牙利专利HU 200 996 B还公开了几种Tranilast类似物的生产方法；Yukihiko在日本专利J60019-754-A中还公开了一种制备氨茴酸衍生物的方法，其中苯亚乙基部分被严格地限定为烷氧基、羟基或酰氧基。另外，Tsumoro等人的日本专利J0 2218-654-A公开了一类用作反转录酶抑制剂的氨基-苯甲酸衍生物。Tsumoro等人的专利J60097-946-A还公开了一系列具有白三烯拮抗剂和磷脂酶抑制剂活性的取代的甲酰胺衍生物。附图简要说明附图说明图1是图表表示的单个细胞的细胞电流记录。图1A表明所述对照的细胞向外电流。图1B表明细胞与实施例1化合物接触后细胞向外电流。图1C表明清洗后的细胞向外电流。图2是图表表示的实施例1对肿胀诱导的氯通道电流的作用。图2A表明等渗、低渗透性和与实施例1接触后细胞的电流描迹。图2B表明在对照(C)、低渗性(肿胀)、实施例1(WY)和清洗溶液(清洗剂)存在下电流相应的电压。图2C表明实施例1对氯通道电流的作用时间。专利技术详述本专利技术提供了下式化合物或其药物上可接受的盐 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、COOR15、卤素、硝基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、磺酸、C1-10烷基磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C6-12芳烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C6-12芳基亚磺酰基、C6-12芳烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-10烷基磺氨基、C6-12芳基磺氨基、C1-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C6-12芳烷酰基、氨基、C1-10烷氨基、C2-10二烷氨基、C6-12芳烷基氨基、C6-12芳基氨基、甲酰氨基、C1-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C1-10卤代烷基、C1-10烷基、C2-12链烯基、C6-12芳基、C6-12芳烷基；条件是R4和R5中的至少一个是COOR15；R9是氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基；R10是氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基或C2-12亚烷基；R15是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或能在体内转化为所述羧酸基团的相应基团；虚线是可供选择的双键；条件是当R10是亚烷基基团时，所述双键不存在；和W是氮或带氢或者如上定义的R4、R5或R6的碳。在某些优选的实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、氰基、C1-10全卤代烷氧基、磺酸、C1-10烷基磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C6-12芳烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C6-12芳基亚磺酰基、C6-12芳烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-10烷基磺氨基、C6-12芳基磺氨基、C1-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C6-12芳烷酰基、氨基、C1-10烷氨基、C2-10二烷氨基、C6-12芳烷基氨基、C6-12芳基氨基、甲酰氨基、C1-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C1-10全卤代烷基；条件是(1)R1、R2和R3不可同时为氢，和(2)当R1和R2是氢时，R3不可是间-CF3；R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢、COOR15、卤素、硝基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、磺酸、C1-10烷基磺酰基、C6-12芳基磺酰基、C6-12芳烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C6-12芳基亚磺酰基、C6-12芳烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-10烷基磺氨基、C6-12芳基磺氨基、C1-10链烷酰基、C6-12芳酰基、C6-12芳烷酰基、氨基、C1-10烷氨基、C2-10二烷氨基、C6-12芳烷基氨基、C6-12芳基氨基、甲酰氨基、C1-10烷基甲酰氨基、C6-12芳基甲酰氨基、C1-10卤代烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C6-12芳基和C6-12芳烷基，条件是R4和R5中的至少一个是COOR15；R9是氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基；R10是氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基或C2-12亚烷基；R15是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或能在体内转化为所述羧酸基团的相应基团；虚线是可供选择的双键；条件是当R10是亚烷基基团时，所述双键不存在；和W是氮或带氢或者如上定义的R4、R5或R6的碳；或其药物上可接受的盐。在本专利技术其他优选的方案中，R15选自氢、金属阳离子、选自下式的基团 其中R11、R12、R13和R14独立地是氢、C1-10烷基、C6-12芳基或C6-12芳烷基。在本专利技术其他更优选的实施方案中，W是氮或带有氢、卤素、硝基、氰基或C1-10卤代烷基之一的碳。更优选的是，W是带氢的碳。在本专利技术某些实施方案中，优选的是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、COOR15、硝基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、氨基和C1-6二烷氨基，条件是(1)R1、R2和R3不可同时为氢，(2)当R1和R2是氢时，R3不是间-CF3，和(3)R4和R5中至少一个是COOR15。在本专利技术某些优选方案中，还优选的是，R1、R2和R3选自氢、C1 -6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6二烷氨基和卤素，条件是(1)R1、R2和R3不可同时是氢，和(2)当R1和R2是氢时，R3不是间-CF3。在上述条件下，进一步优选的是，R1、R2和R3中的至少一个是全卤代烷基，更优选的是三氟甲基。当R1、R2和R3之一是全卤代烷基时，优选的是所述取代基是4-CF3。在本专利技术其他更优选的实施方案中，优选的是，R6、R7和R8之一是卤素，更优选的是氯，而最优选的是4-氯。在本专利技术其他更优选的实施方案中，优选的是，R4是COOR15，更优选的是COO本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药物上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、氰基、Ｃ↓［１－１０］全卤代烷氧基、磺酸、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳基磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基磺酰基、Ｃ↓ ［１－１０］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳基亚磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基磺氨基、Ｃ↓［１－１０］链烷酰基、Ｃ↓［６－１２］芳酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷酰基、氨基、Ｃ↓［１－１０］烷氨基、Ｃ↓［２－１０］二烷氨基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基氨基、甲酰氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基甲酰氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基甲酰氨基、Ｃ↓［１－１０］全卤代烷基；条件是：（１）Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不可同时为氢，和（２）当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是氢时，Ｒ↓［３］不可是间－ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地是氢、ＣＯＯＲ↓［１５］、卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１ －１０］卤代烷氧基、磺酸、Ｃ↓［１－１０］烷基磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳基磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳基亚磺酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－１０］烷基磺氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基磺氨基、Ｃ↓［１－１０］链烷酰基、Ｃ↓［６－１２］芳酰基、Ｃ↓［６－１２］芳烷酰基、氨基、Ｃ↓［１－１０］烷氨基、Ｃ↓［２－１０］二烷氨基、Ｃ↓［６－１２］芳烷基氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基氨基、甲酰氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基甲酰氨基、Ｃ↓［６－１２］芳基甲酰氨基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［６－１２］芳基和Ｃ↓［６－１２］芳烷基，条件是Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中的至少一个是ＣＯＯＲ↓［１５］；Ｒ↓［９ ］是氢、Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［１－１０］卤代烷基；Ｒ↓［１０］是氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基或Ｃ↓［２－１２］亚烷基；Ｒ↓［１５］是氢、金属阳离子、乙酰氨基、烷氧基乙酰基或能在体内转化为所述羧酸基团的相应 基团；虚线是可供选择的双键；条件是当Ｒ↓［１０］是亚烷基基团时，所述双键不存在；和Ｗ是氮或带氢或者如上定义的Ｒ↓［４］、Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR伦诺克斯，SA安塔尼，JA布特拉，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]