控制活性物质释放的止痛药制造技术

本发明专利技术涉及一种口服给药制剂，其中至少有一种止痛药可从直径小于３ｍｍ的微片中控制释放。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
控制活性物质释放的止痛药本专利技术涉及一种药物制剂，其中止痛活性物质可以以可控方式释放。现有技术中已知许多能够控制活性物质释放的止痛药制剂。EP-A-0647448中特别描述了一种能够延缓活性物质释放的活性止痛制剂，它由许多基质组成，该基质包含用作单一日用剂量、呈可控制释放形式的类阿片，其直径为0.1至3mm。适于此目的的基质可以为球形、微球形、小丸或颗粒的形式。生产此类型基质需要较复杂的配制工艺，例如丸剂的层堆积附聚方法或球形剂的挤压成形/团成球状的方法。而且，在许多治疗应用方面需要提供含有止痛药的药物的单独剂型，它可以以液滴的液体给药形式口服给药，并且使用常规的、不复杂的配制方法，例如在生产过程中的压片。本专利技术的目的是提供一种可以控制至少一种止痛药释放的口服给药制剂，此制剂可以单独、精确给药，这一点可与滴剂的给药方式相比，例如取自贮存容器或可以将一定数量的活性物质细分为若干易于并能够准确控制的基质量，而且可以用标准、直接的配制方法生产。本专利技术的专利技术目的通过提供一种可以控制至少一种止痛药从直径＜3mm的微片剂中释放的口服给药制剂而实现的。这些微片剂优选直径1至3mm，特别优选直径1.5至3mm。本专利技术的微片剂优选含有至少一种类阿片作为止痛活性物质。氢吗啡酮、羟考酮、吗啡、左啡诺、美沙酮、双氢可待因、可待因、芬太尼、双氢吗啡、哌替啶、哌腈米特、丁丙诺啡、替利定、曲马朵、它们的特殊盐或它们的混合物优选用作类阿片。特别优选曲马朵、盐酸曲马朵、吗啡、盐酸吗啡和/或亚硫酸吗啡用作止痛药。除了提到的类阿片止痛药以外，本专利技术的制剂还可以含有非-类阿片止痛药，它们任意地具有与类阿片止痛药的协同作用。这些非-类阿片止痛药包括布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、异丙安替比林、阿西美-->辛、乙酰水杨酸、安乃近和/或它们的盐。本专利技术微片剂的特征在于可以控制止痛药的释放。止痛药的可控释放是指非-延缓和延缓释放两种形式。类阿片活性物质优选以延缓方式释放。可以通过将活性物质控制稳定在可控的释放基质中来完成这种释放。加入一种基质物质以保证活性物质在所需的时间内完成可控的延缓释放。优选致力于调整活性物质以足以每24小时吸收制剂两次(优选每24小时仅吸收制剂一次)的方式释放。适宜的基质物质是本领域普通技术人员已知的药学上可接受的亲水性物质。聚合物例如纤维素醚、纤维素酯或丙烯酸树脂优选用作亲水性基质物质。乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或它们的衍生物例如盐、酰胺或酯特别优选用作基质物质。然而，基质物质还可以由疏水性物质例如疏水性聚合物、蜡、脂肪、油、长链脂肪酸、脂肪醇或相应酯或它们的混合物组成。C12-C30的单甘油酯或甘油二酯和/或C12-C30的脂肪醇和/或蜡优选用作疏水性物质。还可以使用上述亲水性和疏水性物质的混合物作为可控制的释放基质物质。本专利技术的微片剂还可以含有药物学上常规的助剂作为附加的组分，例如填充剂如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙，以及滑移添加剂、润滑剂和流量控制剂，例如高分散的二氧化硅、滑石、硬脂酸镁和/或硬脂酸。特别优选的药物可接受的基质物质含有至少一种纤维素醚和/或纤维素酯、一种20℃下粘度为3000至150000mPas(优选10000至150000mPas)的2wt.％的水溶液，还可以任意结合一种在水介质中不膨胀的填充剂例如磷酸氢钙，或结合一种在水介质中膨胀的不溶性的填充剂例如微晶纤维素、或一种在水介质中为可溶性的填充剂例如乳糖。将止痛药(优选类阿片止痛药)的含量调整为所需释放时间和将要释放止痛药的量的一种函数关系。活性物质的含量优选为所有混合物的10至85wt.％，特别优选为所有混合物的25至70wt.％。根据类阿片和非-类阿片止痛药的作用，本领域的普通技术人员清楚：为达到活性物质的所需释放应该使用的类阿片和非-类阿片的混合比例。-->在本专利技术的制剂中，其中包括微片剂，其活性物质的释放还可以通过在单片上涂覆至少一层可使此活性物质能够在水介质中控制(一般为延缓)释放的涂层。适宜的可控制释放涂层含有不溶于水的蜡或聚合物，例如丙烯酸树脂，优选聚(甲基)丙烯酸酯，或不溶于水的纤维素，优选乙基纤维素。这些物质在现有技术例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgaug，“UberzogeneArzneiformen”’，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998，第69页，等等中是已知的，这些文献亦包括在此作为参考。除了不溶于水的聚合物外，活性物质的释放率还可以优选通过使用数量达30wt.％的非-控制释放的物质任意调整，优选水溶性的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或水溶性的纤维素，优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，和/或已知的增塑剂。除了可控制释放涂层外，本专利技术的微片剂还可以具有另外的涂层。因此，可以使用一种含有活性物质的涂层，口服给药后，从此涂层中活性物质可以以非控制的方式释放。在给药后，这样的多层微片可以非常迅速地提供用于减轻疼痛止痛药的初始剂量，其中止痛药的量可以通过随后延缓释放的活性物质来维持。除了可控制涂层外，微片另外还可以含有一个涂层，此涂层可以以一种pH依赖的方式溶解。因此，例如，可以确保一定数量微片制剂经过胃不溶解，直至到达肠道才释放。本专利技术的另一个优选实施方式在于微片剂制剂，它能够控制释放，还可以有另外的涂层，在能够保证活性物质可控制、延缓释放的基质中已经含有活性物质，或者在基质中可控制释放的微片含有不能控制释放的涂层，但是至少一种上述涂层能够保证初始剂量和/或pH依赖的释放。例如EP-A-0166315中所述，用已知方法制备微片剂。相应的公开内容包括在此作为参考。制备微片剂优选通过将所有片剂的组分过筛，优选过0.6mm的筛，然后将它们均匀混合。可以将混合物转化为颗粒，其中过筛步骤优选在制粒后进行。在制粒完成处，优选在压片前加入滑移添加剂和/或润滑剂。将均匀的混合物在压片机下压入模中，优选旋转压片机，制成直径为1至3mm的片，优选1.5至3mm。此方法还优选在生产含控制释放基质的微片时使用，其中对于在100℃-->以下易熔的疏水性基质物质来说，熔化制粒是一种优选的生产方法。适于此目的的方法对本领域的普通技术人员是已知的。在本专利技术的制剂含有具有涂层的微片剂的情况下，可以使用常规的方法，例如通过糖衣、喷洒溶液、分散或悬浮，通过熔化方法或通过粉末应用方法。由微片组成的本专利技术的口服给药制剂，还具有重要的优点：止痛药的所需剂量可以细分为可以直接计数的单位量。用此方式，可以根据单个患者的需要，通过例如根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量，用一个计量单位(优选分配器)从供应的微片剂中取出所需数量的微片剂，来配制口服给药制剂。因而本专利技术还提供单个可计量的、口服给药制剂，其中微片剂的数目可以根据单个需要释放的期限和用于释放的止痛药的数量确定。本专利技术还提供装入胶囊的口服给药制剂，它含有一定数目的可控制释放止痛药的微片剂，微片剂的数目根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量确定。胶囊中微片剂的数目优选足以每日给药一次或两次的剂量。用此剂量形式的优本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服给药制剂，其中至少有一种止痛药从直径小于３ｍｍ的微片中控制释放。

【技术特征摘要】
DE 1999-1-18 19901683.61.口服给药制剂，其中至少有一种止痛药从直径小于3mm的微片中控制释放。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述微片的直径为1至3mm，优选直径为1.5至3mm。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于：所述止痛药中至少有一种类阿片。4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于：氢吗啡酮、羟考酮、吗啡、左啡诺、美沙酮、双氢可待因、芬太尼、可待因、双氢吗啡、哌替啶、哌腈米特、丁丙诺啡、替利定、曲马朵、它们的特定的盐或它们的混合物用作所述的类阿片。5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于：曲马朵、盐酸曲马朵、吗啡、盐酸吗啡和/或硫酸吗啡用作所述的类阿片。6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的制剂，其特征在于：所述微片含有的止痛药均匀分布在可控制释放基质中。7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于：所述基质至少含有一种聚合物、一种蜡、一种脂肪、一种油、一种脂肪酸、一种脂肪醇或一种相应酯。8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于：纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂用作所述聚合物。9.根据权利要求6至8中任一所述的制剂，其特征在于：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、C12-C30脂肪酸的单甘油酯和/或甘油二酯和/或C12-C30脂肪醇的单甘油酯和/或甘油二酯用作所...

【专利技术属性】
技术研发人员：J巴托洛梅乌斯，J贝青，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]