具有改良口服耐药性的药品配方组成比例

包含治疗剂的口服组合物，其中通过使用冷冻剂和甜味剂减轻了由这些药剂产生的令人不快的消费感性。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是包含通常具有令人不快的消费感性治疗剂的口服组合物。这些组合物包含各种形态的组成，这些形态包括含有药物活性组分的液体和固体。液体组成包括但不一定局限于酏剂、糖浆、充满液体的可咀嚼的胶囊、悬浮液、喷剂和悬浮液。
技术介绍
当香料或者化学物质能够很容易地刺激口腔中的神经时，那么就会对口腔中的神经发生刺激。包含治疗剂、例如药物活性组分的口服组合物经常含有不愉快的味道或者味道差的成分。这些组合物口服，并且经常被设计为通过肠道黏膜传送药剂进入到血液。这些配方设计不是用来通过口腔和食道的黏膜来传送它们的治疗剂的。这些组合物被制得味道尽可能好，以改良病人的顺从性。这经常通过下列方法而实现用足量的糖/糖浆和/或甜味剂和香料来掩盖产品的负面味道。药物可以被任意量调配到总量中，其中治疗剂要被充分稀释以避免带有治疗剂的不良味道。然而，配制这样的配方是可能的，该配方旨在通过口腔内黏膜传送治疗剂的实质性部分。其中一个问题是由于治疗剂通过黏膜传送，它在口腔中可以引起非常强烈的消极的感官感觉。这些感觉是令人不快的，并且它是如此经常地令人不快，以致于病人停止服药，也因此对病人的健康无益。在这里，应用常规的的甜味剂/香料的方法，不足于掩饰或掩藏这些消极的感觉。甜味剂和冷冻剂在药用上都是非常知名的，它们可以提高消费者的认可。例如，授予给Faust、分别公布于1989年4月18日和1989年8月1日的美国专利4,822,597和4,853,212，公开了这样的口香糖，该口香糖可以传送麻醉剂而使喉咙的刺激区域麻木；该专利引入本文中作为参考。这些专利公开了薄荷油、薄荷醇、水溶性甜味剂、可提取的甜味剂和/或人造的甜味剂。授予给Mane的、分别公布于1998年3月10日和1998年12月1日的美国专利5,725,865和5,843,466，公开了包含琥珀酸一薄荷酯及其盐类的冷冻剂组成，它可以用来减轻苦味，这可归因于知名的冷冻剂混合物的作用。这些组合物利用了包含天然甜山梨醇的调味品糖浆；该专利引入本文作为参考。授予给Cherukuri等人的、公布于1991年4月23日的美国专利5,009,893，公开了联合N-取代的p-薄荷烷羧酰胺化合物的薄荷醇的应用，它可以用作适合食用的产品的冷冻剂组成；该专利引入本文作为参考。授予给Furman的、公布于1995年9月19日的美国专利5,451,404，公开了包含缩酮和二次冷冻剂的冷冻剂组成，它在化妆用品、饮料以及烟草组成中是很有用的；该专利引入本文作为参考。含有被设计为通过口腔黏膜组织吸收的治疗剂的组合物，可以产生强烈的刺激。本申请所论述的刺激被定义为足量浓度的治疗剂与口腔黏膜组织接触而产生的单一的或联合的被察觉到的感觉。这些感觉包括类似于当舌头接触到辛辣的调味品或者高碳酸液体例如苏打水时产生的组织刺痛。另外，本文所说的刺激也包括由于接触黏膜而产生的非热引起的灼痛感。吃辣的胡椒粉或喝含有高含量乙醇的酒时产生的感觉就是灼痛感的一个实例。最后，本文所说的刺激还包括一种组织麻木感。组织麻木或者单纯的“麻木”是指没有感觉，极象把丁香油涂在嘴中的一个疼痛处时的感觉一样。通常应用于本领域的甜味剂和冷冻剂的含量一般不能充分地减轻药剂的苦味以及上文提到的的另人不快的刺激。当使用的含量足以克服药剂产生的苦味时，甜味剂本身就会将苦味、金属腥味或者其它另人不快的味道传递给组合物。如果提高冷冻剂的含量足以克服药剂产生的刺激，那么经常会导致一种灼痛感。因此，仍然需要开发配方，当通过口腔黏膜吸收传送活性成分时，可以有效地减少强烈的负局部效应。专利技术概述本专利技术是针对含有治疗剂的口服组合物，尤其是那些主要通过口腔黏膜组织传送的口服组合物。这些组合物包括甜味剂和冷冻剂的组合物，其中组合物中治疗剂引起的刺激或者药剂接触黏膜组织引起的刺激充分地得到减轻。令人惊讶的发现是高含量的甜味剂或甜味剂和冷却剂或冷冻剂会产生协同增强效应；但是在本专利技术组合要求的含量时单独使用，二者都是不合意的。当配制口感好的组合物时，减轻治疗剂引起的刺激，可以提高病人或使用者对被开药方或被推荐疗法的顺从，上述药方或疗法都包括这些治疗剂的消费。专利技术详述熟悉本领域的人员都知道，高含量的甜味剂、尤其是人造的甜味剂会导致组合物具有苦、金属腥味或者其它令人不快的味道。同样地，高含量的冷冻剂也会导致组合物产生其它刺激形式，这些刺激形式是指例如灼痛或者类似于吃冷冻食品如冰淇淋时或者饮用极度冷冻的饮料如冰水时产生的头痛。熟悉本领域的人员认为使用高含量的、用来减轻治疗剂引起负面影响的冷冻剂和甜味剂，不可能制造出令消费者满意的组合物。然而，令人惊讶的是当这些组分被结合到一种包含治疗剂的组合物中时，在该组合物的消费者值得注意方面有了显著性的提高。主要由治疗剂引起的对黏膜组织的刺激，包括灼痛、刺痛感、麻木以及其它强烈的影响显著的减小到一定程度，其中消费者没有感到令人不快的该组合物。并且几乎没有或没有察觉到甜味剂和/或冷冻剂引起的苦、金属腥味或其它令人不快的味道。治疗剂如果不局限于理论，申请人确信传送到口腔黏膜上的高浓度的治疗剂导致大量的通向大脑的非特异性传入神经途径的激活。黏膜上肥大细胞释放出的诱导组胺被认为是在口腔黏膜组织上产生灼痛、刺痛和发痒的原因。这些组胺和其它的神经传递素或者治疗剂本身可以对黏膜里的被称为伤害感受器(或者疼痛感受器)的神经纤维产生巨大的刺激。这就导致了化学灼烧疼痛。伤害感受器和疼痛感在2000年第四版的《神经系统科学原理》(Principles ofNeuroscience)中的442页描述过，这本书的作者是E.R.Kandel，J.H.Schwartz，T.M.Jessel，该书引入本文中作为参考。本专利技术组合物中的治疗剂的苦的本性会引起比正常味道的刺激更强烈的刺激。包括苦、咸、酸和甜的味感和疼痛感是通过许多神经途径通向大脑的。当许多途径同时受到高含量的治疗剂的刺激时，所经历的感觉也许是绝对无法抵抗的。因此，当使用包括治疗剂的组合物时，且其中的治疗剂能够通过口腔黏膜传送，那么在嘴里极有可能会发生无法抵抗感觉机制的刺激。神经末梢存在的口腔黏膜组织的治疗剂浓度也许比用于吞咽的非黏膜的或常规的产品形式的浓度高出10,000到100,000倍，尤其如此。应用于本专利技术的治疗剂的一个关键问题是药剂的黏膜传送潜能。基于这个事实，在专利技术中应用了许多种类的可以以该方式传送的治疗剂。这些种类的治疗剂包括但不一定局限于那些选自下列的药剂二价阳离子例如锌、氨基酸、生物碱、局部麻醉剂、一型和二型组胺拮抗剂、止痛药、消炎药、祛痰药、粘液溶解和黏液调整剂、止咳剂、抗疟药、止偏头痛药、哮喘药、拟交感神经剂、癫痫药、解充血药、抗生素、心绞痛药、水溶性维生素、脂溶性维生素、维持或恢复葡萄糖体内平衡剂、类固醇激素、抗病毒素、包括抗疟疾的抗原生动物药、质子泵抑制剂、抗催吐药、运动障碍药、阿片样物质(鸦片)、精神病治疗剂、安眠药及其混合物。本专利技术有用的活性成分在组合物中的重量百分含量是约0.075％至约25.0％，其可以为约0.28％至约10.0％或者约1.0％至约3.0％。本专利技术对于组合物也是有用的，这些组合物包括以游离态或者盐形式存在的下列治疗剂(它们单独的或者联合形式存在)右美沙芬、醋氨酚、麻黄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服组合物或者口服液体组合物，其包括０．０７５％至２５．０％的口腔粘膜组织刺激性治疗剂；０．４０％至３．３％的选自糖精、乙酰舒泛、蔗糖、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物的甜味剂；０．２５％至１．１０％的选自薄荷醇、Ｎ－乙基－ｐ－薄荷烷－３－羧酰胺、Ｎ，２，３－三甲基－２－异丙基丁酰胺、１－薄荷酮－／ｄ－异薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯、３－１－甲氧基丙烷－１，２－二醇、琥珀酸一薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、光学冷冻剂、冷冻剂３、冷冻剂４、冷冻剂５及其混合物的冷冻剂。

【技术特征摘要】
US 2000-12-4 09/729,4061.一种口服组合物或者口服液体组合物，其包括0.075％至25.0％的口腔粘膜组织刺激性治疗剂；0.40％至3.3％的选自糖精、乙酰舒泛、蔗糖、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物的甜味剂；0.25％至1.10％的选自薄荷醇、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、l-薄荷酮-/d-异薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯、3-1-甲氧基丙烷-1，2-二醇、琥珀酸—薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、光学冷冻剂、冷冻剂3、冷冻剂4、冷冻剂5及其混合物的冷冻剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中治疗剂选自游离态的或以盐形式存在的右美沙芬、醋氨酚、麻黄素、假麻黄碱、布洛芬、酮洛芬、愈创木酚甘油醚、氨溴索(黄葵木糖)、溴己炔、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、氯茶碱苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定及其混合物。3.如权利要求2所述的组合物，其包括0.40％至2.0％含量的蔗糖、0.1％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，其中薄荷醇和N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺的组合物在组合物中的最低含量是0.25％。4.如权利要求2所述的组合物，其包括0.4％至1.5％含量的蔗糖，0.0001％至1.5％的选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：KCM李，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]