稳定性改善的组合物制造技术

本发明专利技术涉及送递药物活性成分的组合物的稳定性的改善。当以各种产品形式包括送入口腔最终被吞咽的液态酏剂使用时，或是可以通过填充液体的锭剂、液计量给药装置、喷雾器和液体释放可食胶囊送递时，这些组合物具有意外的稳定性。这些组合物尤其可用于治疗与呼吸道疾病相关的病症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及送递药物活性成分的组合物的稳定性的改善。当以各种产品形式包括送入口腔最终被吞咽的液态酏剂使用，或是可以通过填充液体的锭剂、液计量给药装置、喷雾器和液体释放可食胶囊送递时，这些组合物非常地稳定。这些组合物尤其可用于治疗与呼吸道疾病相关的病症。
技术介绍
送递药用活性成分的途径包括通过鼻内、肺部、颊、舌下、透皮、阴道和直肠和眼睛给药来送递活性成分。然而，最普通的是吞咽的组合物。当这些组合物被吞咽时，它们进入肠胃道并被吸收到全身血循环中。由人吞咽的物品(包括食物、饮料和药物)进入胃并从胃流入肠。许多与食物、饮料或药物相关的化合物穿透肠胃道的粘膜，并进入从肠流出的肠系膜静脉的血液中。自肠系膜静脉流出的血流进入肝。肠粘膜和肝中的代谢酶可以化学地改变从肠通过肝进入身体全身血循环的物质的性状。呼吸道疾病包括范围广泛的疾病，包括病毒感染和对吸入的过敏原的过敏反应。人上呼吸道中的病毒感染导致的疾病通常称为感冒或流感。这种疾病在人群中是非常普遍的且能造成明显的不适和痛苦。过敏原的吸入也会对人群起到与病毒感染相同或更大程度的负面影响。还未有被视为预防病毒感染或过敏的有效和方便的方法。当被病毒感染时，身体的天然防御机制与感染对抗的时间范围为3天至2周。此时，最常规使用的药物来治疗这些呼吸道疾病的症状即不适。这些症状包括鼻塞和流涕、鼻喉痛和发炎、咳嗽、全身痛、发烧和头痛。在这些症状中，发作不能控制的咳嗽被许多人视为是最严重的问题和不适。咳嗽干扰了正常的呼吸，从而增加了头痛和咽喉痛，并使患者及与患者同住的其它人失眠。用于治疗上述病症的组合物通常为以下药理学分类中的一种抗组胺药、减充血剂、镇咳药、祛痰剂、粘液溶解药、止痛药、解热药和抗炎药。这些组合物被制备成许多产品形式，最普遍的是吞服用的液体糖浆和酏剂、口腔滴液和锭剂以及吸入剂，和局部乳膏和乳液(能释放挥发剂被吸入通过鼻腔后进入呼吸道)。通常迅速吞服这些组合物，或将它们缓慢地溶解于口腔中。它们通常含有活性剂如愈创木酚甘油醚(协助身体除去过量的呼吸粘液或痰液)、苯海拉明(减少在体应答病毒感染而产生的组胺负面效果包括咳嗽和其它症状)和右美沙芬(在人脑的一部分中起作用控制咳嗽反射)。在这些活性成分中右美沙芬是世界上减轻咳嗽最常用的活性成分。Pankania等人(Boots Company)的美国专利No.4,839,176(1989年6月13日)公开了在制造含有CMC的药片中亚硫酸氢盐的用途来避免降解。Keel等人(Monsanto)的美国专利No.4,474,985(1993年9月25日)公开了增加粗N-氨基苯酚的无色保质期的方法。该方法包括将粗N-乙酰基氨基苯酚溶解于含有还原剂(如偏亚硫酸氢盐)的溶剂中。Haslam等人的美国专利No.4,478,882(1984年11月23日)和美国专利No.4,474,752(1984年11月2日)(都转让给Merck&Co.)公开了含有进入体腔后使液体凝胶化的聚合物的组合物。所公开的是一系列微生物防腐剂包括亚硫酸氢钠和硫代硫酸钠。就本专利技术申请人所知本领域尚未证明通过所含溶液或液态基础的产品形式所提供的特殊化学稳定益处。专利技术概述至今还未实现的是，当将特殊的试剂加入组合物时，可对与传统溶剂混合的活性化合物起正影响。惊人的是，在含有药用活性成分的液态组合物中，某些混合的鳌合剂和还原剂能改善这些组合物中活性成分的稳定性。本专利技术的组合物提供了优异的口服产品形式的送递。当掺入到各种口服产物形式(包括酏剂、填充液体的锭剂、液计量给药装置、喷雾器和液体缓释可食胶囊)时，这些组合物也还具有极好的保质期。这些组合物尤其可用于治疗与呼吸道疾病相关的症状。在细致而勤奋地研究了活性化合物的药用、治疗和副作用特性后，实现了能起到改善治疗效果的正面作用而不增加副作用或毒性的组合物。这些化合物可以改善用于送递这些组合物的产品形式的稳定性。该益处的实现，是通过向含活性成分的制剂中加入可改善该活性成分在制剂中稳定性的试剂。这些试剂可有效地降低和甚至消除因活性成分的氧化降解途径而造成的不稳定性，从而延长了组合物的存放期。所以本专利技术的一个目的是提供改善的组合物，用于治疗与呼吸道疾病相关的症状，尤其是尽可能减少咳嗽的发作。在一个特别优选的实施例中，组合物是处在极为稳定的环境中的无水、亲水的液态形式的，以快速送递活性成分包括镇咳药、抗组胺药(包括非镇静性抗组胺药)、减充血剂、祛痰剂、粘液溶解药、镇痛剂、解热药和抗炎药，以及用于治疗呼吸道疾病症状的局部麻醉剂。可用各种产品形式和/或包装送递选择来服用这些组合物。本专利技术的组合物提供理想的活性，同时将活性化合物的潜在副作用降至最小。提供迅速透粘膜送递上述组合物的方法也是本专利技术的一个目的。定义和术语以下为本专利技术说明书中术语的定义1.透粘膜送递指将药物对口腔(包括颊(面颊)、嘴唇、齿龈、上颚和舌)粘膜的应用，达到药物穿透这些位点上的皮肤进入血流的目的。2.治疗剂量指当以适当形式给予人时，在体内达到所需效果且不良副作用最小的物质的量。3.药物活性成分/活性成分指当以适当量和形式给予时对身体产生所需效果的化学分子。4.活性代谢产物指当活性成分发生代谢时形成的药物活性成分的化合物。5.单分子分散指活性成分的分子是游离的，不受晶体或非晶体固态形式或多分子缔合扩散的阻碍。6.百分比溶解度值指常温下分子在溶剂中的平衡溶解度极限或最大溶解度，以分子在组合物中的重量百分比表示。7.无水溶剂指含水量少于5％的溶剂。专利技术详述药用活性成分本专利技术的组合物含有药用活性成分(本文也称为“活性成分”)来治疗疾病，尤其是与呼吸道疾病相关的症状如感冒、流感和过敏。这些活性成分包括通常用于治疗大部分成问题的症状(包括鼻塞和流涕，鼻喉疼痛和炎症，咳嗽的发作、全身痛、发烧和头痛)的活性成分；参见Smith的美国专利No.5,196,436(1993年3月23日)，本文将其纳入作为参考。在本专利技术中，当活性成分与组合物中送递活性成分的某些材料混合时，使用提高制剂长期稳定的物质是特别有益的。在稳定的制剂中，活性成分能有效地送递产生正面作用。组合物含有药用活性成分和稳定剂以及常规已知的使组合物送递所述活性成分的成分。在一优选实施例中，组合物含有溶剂，该溶剂是亲水的、可与水混合的无水溶剂，其中在室温以非离子化形式的药用活性成分在该溶剂中的百分比溶解度值等于或大于0.075％，且药用活性成分以其游离的非离子化形式在溶剂中呈单分子分散。本专利技术的优选药用活性成分的分子量小于500克每摩尔，在水性溶剂中可以电离，且当以非离子化形式存在时，辛醇-水分配系数至少为100。在A.Martin，P.Bustamante和A.H.C.Chun的“物理药物”，第四版，Lea and Febigerpublishers，Philadelphia，1993，第237页中公开了辛醇-水的分配系数，本文将其纳入作为参考。构成本专利技术组合物的活性成分包括在以下药理学分类中至少一种成分镇咳药、抗组胺药、非镇静性抗组胺药、减充血剂、祛痰剂、粘液溶解药、镇痛剂、解热抗炎药，局部麻醉剂和它们的混合物。描述这些活性成分的用途的参考文献包括J.G.Hardman的“治疗学的药理基础“，第9版，McGr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定性改善的液体组合物，较佳地是口服组合物，其特征在于，所述的组合物包含药物活性成分、溶解所述活性成分的溶剂和鳌合剂，所述的鳌合剂存在于与含有所述活性成分的组合物相不同的组合物相中。

【技术特征摘要】
US 1999-12-20 09/467,333;US 1999-9-29 60/156,540;U1.一种稳定性改善的液体组合物，较佳地是口服组合物，其特征在于，所述的组合物包含药物活性成分、溶解所述活性成分的溶剂和鳌合剂，所述的鳌合剂存在于与含有所述活性成分的组合物相不同的组合物相中。2.一种稳定性改善的液体组合物，较佳地是口服组合物，其特征在于，所述的组合物包含药物活性成分、溶解所述活性成分的溶剂、鳌合剂和还原剂，所述的还原剂的电极电势值E0大于约-0.119V，较佳地约为-0.119V到+0.250V。3.一种稳定性改善的液体组合物，较佳地是口服组合物，其特征在于，所述的组合物包含药物活性成分、溶解所述活性成分的溶剂、鳌合剂和还原剂，所述的鳌合剂存在于与含有所述活性成分的组合物相不同的组合物相中，所述的还原剂的电极电势值E0大于约-0.119V，较佳地约为-0.119V到+0.250V。4.如权利要求1、2、3任一所述的组合物，其特征在于，所述的鳌合剂和还原剂在pH5-10的范围以及在水性及非水性溶剂组合物中都是活性的。5.如权利要求1-4任一所述的组合物，其特征在于，所述的鳌合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)二钠盐和钙盐、EDTA四钠、六偏磷酸钠(SHMP)、柠檬酸、磷酸、二(羟乙基)甘氨酸、8-羟基喹啉和它们的混合物，较佳地是乙二胺四乙酸(EDTA)的钙盐或钠盐。6.如权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于，所述的鳌合剂的水平为组合物重量的0.005％到1.000％，较佳地为组合物重量的0.050％到0.150％，更佳地为组合物重量的0.300％到0.010％。7.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的还原剂选自偏亚硫酸氢盐和亚硫酸氢盐，包括它们的钠盐和钾盐；二硫苏糖醇；硫脲；硫代硫酸钠；巯基乙酸；叔丁基氢醌(TBHQ)；乙酰基半胱氨酸；氢醌和它们的混合物，较佳地为偏亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钾。8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述的还原剂为组合物重...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE哈诺卡，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]