稠合吡嗪化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供式（Ⅰ）所示化合物及其盐［式中符号所表示的含义如说明书记载］。式（Ⅰ）的化合物可以抑制粘着分子表达，有效预防和／或治疗各种炎症疾病、慢性风湿性关节炎、过敏反应、支气管哮喘、特应性皮炎、牛皮癣、抑制缺血再灌流损害、肾炎、肝炎、多发性硬化症、溃疡性大肠炎、急性呼吸窘迫综合症、抑制移植器官的排斥反应、败血病、糖尿病、自身免疫疾病、癌转移、动脉硬化、ＡＩＤＳ。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及稠合吡嗪化合物及含有稠合吡嗪化合物作为有效成分的粘着分子表达抑制剂。更具体的说，涉及含有通式(I)所示稠合吡嗪化合物及其无毒性盐作为有效成分的粘着分子表达抑制剂，以及下述通式(I)所示新型稠合吡嗪化合物、其无毒性盐和它们的制备方法。 (式中所有的符号均表示与下述相同的意思。)
技术介绍
细胞间粘连是生物体内的基本反应，与各种生命现象密切相关。有大量认为其过剩反应或异常反应是引起疾病原因的例子。炎症反应是由于外来异物侵入到生物体内而为保护寄主而进行的生物防御反应之一，这种反应中白细胞与血管内皮细胞的粘连亢进是其初期阶段中的重要过程。白细胞是引起炎症反应的主要细胞之一，它移行到炎症局部，释放各种化学传导物质及细胞因子、酶等，增强炎症反应。因此认为白细胞移行到炎症局部对炎症反应的进展是很重要的，流动在血管内的白细胞粘着到血管内皮细胞的过程是这种移行的初期反应所必须的。细胞移行的过程分为4个阶段1)将白细胞捕捉到血管内皮细胞上2)白细胞的转动3)白细胞强粘连到内皮细胞上4)白细胞游出血管外。近年来，逐步发现这些各种细胞间粘连是通过在各个细胞膜上表达的被称为粘着分子的分子群实现的，不同种类的分子群在上述各个粘连步骤中起着阶段特异性的重要作用。也就是说，了解到捕捉及转动的过程是通过E-选择蛋白(E-selectin)等选择蛋白分子群结合在糖链抗原上而引起的，随后的强粘连与移行出血管外的过程依赖于白细胞上的整联蛋白分子群与内皮细胞上的ICAM-1(细胞间粘着分子-1)和VCAM-1(血管细胞粘着分子-1)等免疫球蛋白超科分子群结合。也有报告指出E-选择蛋白、VCAM-1、ICAM-1都是通过TNF及IL-1等炎症细胞因子的刺激在血管内皮细胞诱导表达的粘着分子，而且这些分子实际上在各种病变部位表达亢进。也就是说，这些粘着分子的表达亢进可增强细胞间粘连，也与形成慢性炎症等病态有关。另外，这种与血管内皮细胞的粘连不仅与炎症反应有关，而且与癌细胞转移及伴随细胞移行的过敏反应或免疫反应的发展有关。而且，有报告指出HIV感染患者的VCAM-1表达增强且ICAM-1浓度增加〔Clinical Immunology and Immunopathology，81，16-21(1996)〕，也提示了粘着分子表达与HIV感染有关。从以上观点来看，希望通过抑制粘着分子E-选择蛋白、VCAM-1及ICAM-1表达来抑制细胞间粘连，从而对各种病症具有改善效果。本专利技术提供以这些分子为对象抑制其表达，具有目前尚没有的机理的有效的新型治疗药。作为本专利技术的临床应用，可以细胞粘连及移行与病态的形成与恶化有关的疾病为对象〔参照The Hand Book ofImmonopharmacology，Adhesion Molecule，AcademicPress，(1994)、Trends in Pharmacologial Sience Vol.16，418-423(1995)、Molecular Medicine Today，Vol.3，418-423(1997)、Molecular Medicine Today，Vol.3，310-321(1997)、炎症Vol.17，459-467(1997)〕，例如预防和/或治疗各种炎症疾病、慢性风湿性关节炎、过敏反应、支气管哮喘、特应性皮炎、牛皮癣、抑制缺血再灌流损害、肾炎、肝炎、多发性硬化症、溃疡性大肠炎、急性呼吸窘迫综合症、抑制移植器官的排斥反应、败血病、糖尿病、自身免疫疾病、癌转移、动脉硬化、AIDS。例如，在英国专利第1235910号说明书中及英国专利第1146770号说明书中分别公开了通式(X)及通式(Y)表示的1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪衍生物对支气管疾病的治疗有效。 另外，咪唑并〔1，2-a〕喹喔啉衍生物作为免疫抑制剂、抗炎药、抗真菌药、抗酵母药、支气管疾病治疗药是有效的已在美国专利第4200750号、美国专利第4198508号、美国专利第4191767号、美国专利第4191766号、BE 878028及BE 862608中公开。而且，在WO 9535296号说明书中公开了通式(Z)所示稠合咪唑衍生物具有粘连蛋白表达抑制作用。 专利技术描述本专利技术者们为了找出具有粘着分子表达抑制作用的化合物，进行了悉心的研究，结果发现通式(I)表示的稠合吡嗪化合物能够达到目的。本专利技术的通式(I)所示稠合吡嗪化合物到目前为止作为粘着分子表达抑制剂仍是完全未知的化合物。另外，通式(I)所示稠合吡嗪化合物大多是目前尚不知道的新型化合物。本专利技术涉及(i)含有通式(I)所示稠合吡嗪化合物或其无毒性盐作为有效成分的粘着分子表达抑制剂。 〔式中，R1和R2分别独立，表示(i)氢原子，(ii)C1-8烷基、(iii)C1-8烷氧基，(iv)C1-8烷硫基，(v)Cyc1，(vi)腈基，(vii)甲酰基，(viii)-COOR14基(R14表示氢原子或C1-8烷基。)，(ix)-CONR15R16基(R15及R16分别独立，表示氢原子、C1-8烷基或苯基。)，(x)被选自羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、卤素原子、腈基、C2-5酰基、-COOR14基、-CONR15R16基、及-NR17R18基(R17及R18各自独立，表示氢原子、C1-8烷基或乙酰基。)的1个或2个基团取代的C1-8烷基或C2-8烯基，(xi)Cyc1取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8烷硫基，R1及R2与各自连结的碳原子连在一起，表示下述基团 基团中，Cyc1表示C3-15的单环、双环、三环式碳环或含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的5～18元单环、双环或三环式杂环，这些碳环或杂环也可以被1个或1个以上的下述基团取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)硝基，(iv)卤素原子，(v)腈基，(vi)羟基，(vii)苄氧基，(viii)-NR101R102基(R101及R102分别独立，表示氢原子或C1-8烷基。)，(ix)-COOR103基(R103表示氢原子或C1-8烷基。)，(x)三卤代甲基，(xi)三卤代甲氧基，(xii)苯基，(xiii)苯氧基，(xiv)被选自苯基、苯氧基、羟基、-NR101R102基及-COOR103基中的基团取代的C1-8烷基或C1-8烷氧基， 表示C3-7的单环式碳环、或含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1个硫原子的3～7元单环式杂环，R3表示1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C2-8烯基，4)C1-8烷氧基，5)C1-8烷硫基，6)卤素原子，7)硝基，8)氰基，9)羟基，10)甲酰基，11)C2-5酰基，12)-NR4R5基(R4及R5分别独立，表示氢原子、C1-8烷基或乙酰基。)，13)-COOR6基(R6表示氢原子或C1-8烷基。)，14)-CONR19R20基(R19及R20分别独立，表示氢原子、C1-8烷基、苯基、或选自羟基及含有1～2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的5～7元单杂环的基团取代的C1-4烷基，或者连在一起表示＝CH-NR21R22基(R21及R22分别独立，表示氢原子或C1-4烷基。))，15)三卤代甲基，16)三卤代甲氧基，17)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有通式（Ⅰ）所示稠合吡嗪化合物或其无毒性盐作为有效成分的粘着分子表达抑制剂，＊＊＊ （Ⅰ）［式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立，表示（ｉ）氢原子，（ｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷基、（ｉｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｉｖ）Ｃ↓［１－８］ 烷硫基，（ｖ）Ｃｙｃ１，（ｖｉ）腈基，（ｖｉｉ）甲酰基，（ｖｉｉｉ）－ＣＯＯＲ↑［１４］基（Ｒ↑［１４］表示氢原子或Ｃ↓［１－８］烷基），（ｉｘ）－ＣＯＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］基（Ｒ↑［１５］及Ｒ↑［１６］分别独立，表示氢原子、Ｃ↓［１－８］烷基或苯基），（ｘ）被选自羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、苯氧基、卤素原子、腈基、Ｃ↓［２－５］酰基、－ＣＯＯＲ↑［１４］基、－ＣＯＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］基、及－ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］基（Ｒ↑［１７］及Ｒ↑［１８］各自独立，表示氢原子、Ｃ↓［１－８］烷基或乙酰基。）的１个或２个基团取代的Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［２－８］烯基，（ｘｉ）Ｃｙｃ１取代的Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基或Ｃ↓［１－８］烷硫基，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］与各自结合的碳原子连在一起，表示 下述基团＊＊＊基团中，Ｃｙｃ１表示Ｃ↓［３－１５］的单环、双环、三环式碳环或含有１～４个氮原子、１～２个氧原子和／或１个硫原子的５～１８元单环、双环或三环式杂环，这些碳环或杂环也可以被１个或１个以上的下述基团取代：（ｉ）Ｃ↓［１－８ ］烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｉｉｉ）硝基，（ｉｖ）卤素原子，（ｖ）腈基，（ｖｉ）羟基，（ｖｉｉ）苄氧基，（ｖｉｉｉ）－ＮＲ↑［１０１］Ｒ↑［１０２］基（Ｒ↑［１０１］及Ｒ↑［１０２］分别独立，表示氢原子或Ｃ↓［１－８］烷基），（ｉｘ）－ＣＯＯＲ↑［１０３］基（Ｒ↑［１０３］表示氢原子或Ｃ↓［１－８］烷基），（ｘ）三卤代甲基，（ｘｉ）三卤代甲氧基，（ｘｉｉ）苯基，（ｘｉｉｉ）苯氧基，（ｘｉｖ）被选自苯基、苯氧基、羟基、－ＮＲ↑［１０１］Ｒ↑［１０２］基及－ＣＯＯＲ↑［１０３］基中的基团取代的Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［１－８］烷氧基，＊＊＊表示Ｃ↓［３－７］的单环式碳环、或含有１～４个氮原子、１～２个氧原子和／或１个硫原子的３～７元单环式杂环，Ｒ↑［３］表示１）氢原子，２）Ｃ↓［１－ ８］烷基，３）Ｃ↓［２－８］烯基，４）Ｃ↓［１－８］烷氧基，５）Ｃ↓［１－８］烷硫基，６）卤素原子，７）硝基，８）氰基，９）羟...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林馨，辰巳正，佐藤清之，大野博之，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]