3,5-取代噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及具有抗菌作用的３，５－取代∴唑烷酮衍生物及其盐，其具有强效抗革兰氏阳性菌活性，本发明专利技术还涉及该３，５－取代∴唑烷酮衍生物及其盐的制备方法和该３，５－取代∴唑烷酮衍生物及其盐在制备抗菌剂中的应用，以及含有该３，５－取代∴唑烷酮衍生物及其盐作为有效成分的抗菌药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗菌作用的3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐。本专利技术还涉及该3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐的制备方法。此外，本专利技术还涉及该3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐在制备抗菌剂中的应用，以及含有该3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐作为有效成分的抗菌药物。早在1978年，杜邦公司(EI Dupont de Nemours & Co.，Inc)Fugitt在US 4128654专利中公开了5-卤甲基-3-芳基噁唑烷酮对某些植物病菌有抗菌活性。1984年，Gregory等报告了5-羟甲基、5-乙酰基和5-甲氧甲基噁唑烷酮系列化合物也具有抗菌活性。美国Pharmacia & Upjohn公司以早年杜邦公司的发现为先导化合物，借鉴喹诺酮类药物的结构修饰经验，合成了一系列5-(S)-乙酰氨基甲基噁唑烷酮化合物，从中遴选出了利奈唑酮(Linezolid，L)，并于2001年3月在第一个欧盟成员国英国上市。利奈唑酮用于治疗革兰氏阳性菌(耐药和敏感)引起的感染，包括葡萄球菌、链球菌和肠球菌，尤其是对耐青霉素、大环内酯类、糖肽类和其它抗菌药物的革兰氏阳性菌具有良好的活性。 但是，为了更好地解决耐药性和抗菌活性的问题，人们希望能够开发出一种无耐药性、效果更优秀、抗菌活性更高的抗生素。本专利技术还提供了该3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐的制备方法。此外，本专利技术还提供了该3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐在制备抗菌剂中的应用，以及含有该3，5-取代噁唑烷酮衍生物及其盐作为有效成分的抗菌药物组合物。根据本专利技术提供的式(I)化合物，R1可以是“卤素原子”，包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，其中优选氟原子、氯原子；R1表示的“烷基”可选自碳原子数为1～6个的烷基或环烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；R1表示的“卤代烷基”可以是被1个或1个以上相同或不同卤素原子取代的碳原子数为1～6个的烷基，如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟代乙基等。R3代表的基团中“酰氧基”表示碳原子数为1～6个的烷酰基氧基，如甲酰基氧基、乙酰基氧基、正丙酰基氧基、异丙酰基氧基、正丁酰基氧基、异丁酰基氧基、仲丁酰基氧基、叔丁酰基氧基、正戊酰基氧基、异戊酰基氧基、仲戊酰基氧基、叔戊酰基氧基、新戊酰基氧基、正己酰基氧基等，其中优选乙酰基氧基；“磺酰基氧基”例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等，其中优选甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基；“酰基氨基”，选自碳原子数为1～6个的烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、正丙酰氨基、异丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、仲丁酰氨基、叔丁酰氨基、正戊酰氨基、异戊酰氨基、仲戊酰氨基、叔戊酰氨基、新戊酰氨基、正己酰氨基等，其中优选乙酰氨基；“二酰基亚氨基”，如丁二酰亚氨基、戊二酰亚氨基、己二酰亚氨基、庚二酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基、樟脑酰亚氨基，其中优选如丁二酰亚氨基、戊二酰亚氨基、己二酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基、樟脑酰亚氨基；“五元杂环基团”则包括具有1～4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子且形成环的总原子数为5个的杂环基团，如呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并咪唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基等，其中优选咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并三唑基。R2、R3中的取代基可以包括例如氟、氯、溴等卤素原子；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等C1～C5的烷基；苯甲基、苯乙基、萘甲基等C7～C15的芳烷基；三氟甲基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等C1～C5的烷氧基；苯甲氧基、苯乙氧基、萘甲氧基等C7～C15的芳烷基氧基；亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等C1～C5的亚烷基二氧基；羟基；硝基；乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等C2～C6的烷酰基氧基；羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等C2～C6的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等C7～C15芳烷氧基羰基；氧基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等C2～C6的烷酰基；氨基；甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等C1～C5的单烷基氨基；二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等C2～C10的二烷基氨基；乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等C2～C6的烷酰基氨基；甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基等C2～C6的烷氧基羰基氨基；苯甲氧基羰基氨基、苯乙氧基羰基氨基、萘甲氧基羰基氨基等C7～C15的芳烷氧基羰基氨基；氨基甲酰基；甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基等C2～C6的烷基氨基甲酰基和苯基、萘基等C6～C12的芳基；以及杂环基团等。本专利技术的3，5-取代噁唑烷酮衍生物中，优选的是，R2为吗啉基时，R3为取代或者未取代的二酰基亚氨基或五元杂环基团；R2为4-位取代的哌嗪基时，R3为乙酰氨基、取代或未取代的二酰基亚氨基或者五元杂环基团；或R2为取代或未取代的哌啶基时，R3乙酰氨基、取代或未取代的二酰基亚氨基或者五元杂环基团。本专利技术的化合物，其本身可以具有抗菌活性，同时还可以作为合成其它本专利技术化合物的原料，适合本专利技术的部分具体化合物如表1所示。表1 *化合物8为已知化合物，但专利技术人通过本专利技术的方法进行了合成。其中优选的化合物有(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(30)、(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑(31)、(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(41)、(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺(55)、(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(63)、(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺(65)、(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(74)、(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺(76)、(R)-[N-3-(3′-氟-4′本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３，５－取代＊唑烷酮衍生物，如通式（Ⅰ）所示， ＊＊＊ Ⅰ 式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、卤素原子、烷基或卤代烷基，Ｒ↓［２］表示吗啉基、取代或未取代的哌啶基、４－位取代的哌嗪基，Ｒ↓［３］表示羟基、巯基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的磺酰基氧基、取代或未取代的酰基氨基、取代或未取代的二酰基亚氨基、取代或未取代的五元杂环基团，且Ｒ↓［１］为氟原子时，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］不同时为吗啉基、乙酰基氨基。

【技术特征摘要】
1.一种3，5-取代噁唑烷酮衍生物，如通式(I)所示， 式中，R1表示氢原子、卤素原子、烷基或卤代烷基，R2表示吗啉基、取代或未取代的哌啶基、4-位取代的哌嗪基，R3表示羟基、巯基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的磺酰基氧基、取代或未取代的酰基氨基、取代或未取代的二酰基亚氨基、取代或未取代的五元杂环基团，且R1为氟原子时，R2、R3不同时为吗啉基、乙酰基氨基。2.权利要求1所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R1表示氢原子、卤素原子或卤代烷基。3.权利要求1所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R1表示氢原子、氟原子、氯原子或三氟甲基。4.权利要求1或2所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R2表示吗啉基、哌啶基、4-苄基哌啶基、4-苯基哌嗪基或4-(4’-甲氧基)苯基哌嗪基。5.权利要求1、2所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R3表示的二酰基亚氨基为C4～C7烷基二酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基或樟脑酰亚氨基。6.权利要求1、2所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R3表示甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、乙酰基氧基或乙酰基氨基。7.权利要求1、2所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R3表示的五元杂环基团为咪唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基或苯并三氮唑基。8.权利要求1所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R2为吗啉基，R3为取代或者未取代的二酰基亚氨基或五元杂环基团。9.权利要求1所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R2为4-位取代的哌嗪基，R3为乙酰氨基、取代或未取代的二酰基亚氨基或者五元杂环基团。10.权利要求1所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其中R2为取代或未取代的哌啶基，R3表示乙酰氨基、取代或未取代的二酰基亚氨基或者五元杂环基团。11.权利要求1所述的3，5-取代噁唑烷酮衍生物，其包括(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺、(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑、(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺、(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺、(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘浚，孟庆国，金洁，武燕彬，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]