本发明专利技术涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本发明专利技术具体地涉及激活ＲＮａｓｅＬ的化合物，并涉及该化合物在治疗和／或改善诸如病毒感染的疾病或疾病状态中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2007年1月31日提交的题为“2-5A类似物及其使用方法”的第60/887,583号美国临时申请的优先权；其以包括任何附图的整体引用的方式并入本文。
技术介绍
专利
本专利技术涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本专利技术具体地涉及激活RNaseL的化合物，并涉及该化合物在治疗和或/改善诸如病毒感染的疾病或疾病状态中的用途。 相关技术的描述 在哺乳动物细胞中，干扰素途径作为对包括病毒感染的多种刺激的应答而被诱导。人们相信，该途径诱导参与防御病毒感染的至少200种分子和细胞因子(由免疫系统细胞分泌的免疫调节物质)的转录。这些分子和细胞因子在细胞增殖、细胞分化和免疫应答调节的控制中起作用。 2-5A系统是由干扰素途径诱导的主要途径之一，并已经与它的某些抗病毒活性相关。该系统已经被描述为由三种酶活性组成，包括2-5A-合成酶、2-5A-磷酸二酯酶和RNase L。2-5A-合成酶是四种可由干扰素诱导的酶的家族，其在被双链RNA激活后将ATP转化成被称为2-5A的异常寡聚体系列。人们相信，2-5A-磷酸二酯酶参与较长寡聚物的2-5A的分解代谢。2-5A依赖性内切核糖核酸酶L或RNase L是该系统的效应器酶。RNaseL在细胞内通常是无活性的，因此它不能破坏对正常细胞功能必不可少的大量天然RNA。RNaseL被亚纳摩尔水平的2-5A激活，导致细胞内病毒mRNA破坏，同时通过诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)引发受感染细胞的清除。 专利技术概述 本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或前药酯 本文公开的其它实施方案涉及通式(Ia)化合物或其药物可接受的盐、前药或前药酯 本文公开的某些实施方案涉及合成通式(I)化合物的方法。本文公开的其它实施方案涉及合成通式(Ia)化合物的方法。 本文公开的某些实施方案涉及药物组合物，其能够包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。 本文公开的某些实施方案涉及改善或治疗肿瘤性疾病(neoplasticdisease)的方法，其能够包括向患有肿瘤性疾病的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。 本文公开的其它实施方案涉及抑制肿瘤生长的方法，其能够包括向具有肿瘤的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。 本文公开的其它实施方案还涉及改善或治疗病毒感染的方法，其能够包括向患有病毒感染的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。 本文公开的其它实施方案还涉及改善或治疗寄生虫病的方法，其能够包括向患有寄生虫病的个体给予治疗有效量的一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物，或者包含一种或多种通式(I)化合物和/或通式(Ia)化合物的药物组合物。 附图简述 附图说明图1示出用于合成两种示例性磷化试剂(phosphytiliating reagent)化合物5和化合物6的一种方法。 图2示出用于合成3-酰基结构单元的实例，化合物15的方法。 图3示出用于合成化合物25和化合物26的方法，其分别为示例性3’-O-酰氧基甲基结构单元和示例性2’-末端结构单元，。 图4示出用于合成3’-O-酰基保护的三聚体的实例，化合物31的方法。 图5示出用于合成示例性3’-O-酰氧基甲基保护的三聚体，化合物36的方法。 图6示出其它示例性的起始的被修饰核苷。 图7显示暴露于HEPES缓冲液中的猪肝酯酶(PLE)5天后的3’-O-酰氧基甲基保护的单核苷的图。 图8显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物中10分钟后的3’-O-酰氧基甲基保护的单核苷的图。 图9显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中零时间点时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图10显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中20分钟时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图11显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中1小时20分钟和3小时40分钟时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图12显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中22小时和2天时的细胞中3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图13显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中7天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图14显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(1∶10，细胞提取物∶总体积)中14天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图15显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(3∶10，细胞提取物∶总体积)中15天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图16显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(3∶10，细胞提取物∶总体积)中19天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图17显示在用HEPES缓冲液稀释的细胞提取物(3∶10，细胞提取物∶总体积)中28天时的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图18显示暴露于HEPES缓冲液中的PLE 20分钟后的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图19显示暴露于HEPES缓冲液中的PLE 2小时后的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 图20显示暴露于HEPES缓冲液中的PLE 20小时后的3’-O-酰氧基甲基和磷酸酯盐保护的二聚体的图。 优选实施方案详述 除非另外规定，本文所使用的所有技术术语和科学术语的意思与本领域普通技术人员通常理解的相同。除非另外指明，本文引用的所有专利、申请、公布的申请和其它出版物均以整体引用的方式并入本文。除非另外指明，如果本文的术语存在多种定义，则本节中的那些占优势。 本文所使用的任何“R”基团，例如不限于R1、R1a和R1b，表示能够与指定原子连接的取代基。R基团非限制性实例包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。R基团可以被取代或不被取代。如果两个“R”基团与相同原子或相邻原子共价结合，则可以如本文所定义使它们“连本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物，或其药物可接受的盐、前药或前药酯： ＊＊＊ 其中： 每一Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地为不存在、氢或＊＊＊； 每一Ｒ↑［５］各自独立地选自氢、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［９］和－Ｃ（ Ｒ↑［１０］）↓［２］－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］； 每一Ｒ↑［６］和每一Ｒ↑［７］各自独立地选自－Ｃ≡Ｎ、任选取代的１－氧代烷基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的烷基氨基羰基； 每一Ｒ↑［８］、每一Ｒ↑［９］、每一Ｒ↑［１０］ 和每一Ｒ↑［１１］各自为氢或任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基； ＮＳ↑［１］和ＮＳ↑［２］独立地选自核苷、受保护的核苷、核苷衍生物和受保护的核苷衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂尼德贝格尔曼，劳伦斯布拉特，哈里朗恩博格，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。