取代的核苷、核苷酸及其类似物制造技术

本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，合成所述核苷、核苷酸和核苷酸类似物的方法，以及用一种或多种核苷、核苷酸和核苷酸类似物治疗诸如微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科感染的疾病和/或病况的方法。的疾病和/或病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
取代的核苷、核苷酸及其类似物
[0001]本申请是申请日为2014年10月9日，中国国家申请号为201480064612.5，专利技术名称为“取代的核苷、核苷酸及其类似物”的专利技术申请的分案申请。
[0002]通过引用并入任何优先权申请
[0003]与本申请一起提交的例如申请数据表或请求中确定的要求外国优先权或本国优先权的任何和所有申请，依据37 CFR 1.57和细则4.18和20.6，在此通过引用并入本文。
专利

[0004]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，包含一种或多种核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物的药物组合物，以及合成所述核苷、核苷酸和核苷酸类似物的方法。本文还公开了将核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物单独使用或与一种或多种其它药剂组合治疗的方式来治疗疾病和/或病况的方法。
[0005]专利技术背景
[0006]核苷类似物为一类已经在体外和体内显示出发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，并且因此已成为治疗病毒感染的广泛研究的对象。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，所述无本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制备用于减轻或治疗病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：B
1A
为任选取代的杂环碱基或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；
‑‑‑‑‑‑‑‑
不存在或为单键，条件是：两个
‑‑‑‑‑‑‑‑
均不存在，或两个
‑‑‑‑‑‑‑‑
均为单键；当
‑‑‑‑‑‑‑‑
均不存在时，则Z1不存在，O1为OR
1A
，R
3A
选自：H、卤素、OH、
‑
OC(＝O)R”A
和任选取代的O
‑
连接的氨基酸，R
4A
选自：H、OH、卤素、N3、
‑
OC(＝O)R”B
、任选取代的O
‑
连接的氨基酸和NR”B1
R”B2
，或者R
3A
和R
4A
均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环；当
‑‑‑‑‑‑‑‑
各自为单键时，则Z1为O1为O，R
3A
为O；R
4A
选自：H、OH、卤素、N3、
‑
OC(＝O)R”B
、任选取代的O
‑
连接的氨基酸和NR”B1
R”B2
；以及R
1B
选自：O
‑
、OH、
‑
O
‑
任选取代的C1‑6烷基、烷基、任选取代的N
‑
连接的氨基酸和任选取代的N
‑
连接的氨基酸酯衍生物；R
a1
和R
a2
独立地为氢或氘；R
A
为氢、氘、未取代的C1‑3烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑3炔基或氰基；R
1A
选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O
‑
连接的氨基酸、R
2A
为氢、卤素、未取代的C1‑4烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑4炔基、
‑
CHF2、
‑
(CH2)1‑6卤素、
‑
(CH2)1‑6N3、
‑
(CH2)1‑6NH2或
‑
CN；R
5A
选自：H、卤素、OH、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基和任选取代的C2‑6炔基；R
6A
、R
7A
和R
8A
独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的C2‑
24
烯基、任选
取代的C2‑
24
炔基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C3‑6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1‑6烷基)、任选取代的*
‑
(CR
15A
R
16A
)
p
‑
O
‑
C1‑
24
烷基、任选取代的*
‑
(CR
17A
R
18A
)
q
‑
O
‑
C1‑
24
烯基、烯基、烯基、或者R
6A
为以及R
7A
不存在或为氢；或者R
6A
和R
7A
合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R
6A
和R
7A
连接的氧、所述磷和所述部分形成形成六元至十元环系；R
9A
独立地选自：任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的C2‑
24
烯基、任选取代的C2‑
24
炔基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C3‑6环烯基、NR
30A
R
31A
、任选取代的N
‑
连接的氨基酸和任选取代的N
‑
连接的氨基酸酯衍生物；R
10A
和R
11A
独立地为任选取代的N
‑
连接的氨基酸或任选取代的N
‑
连接的氨基酸酯衍生物；R
12A
和R
13A
独立地不存在或为氢；R
14A
为O
‑
、OH或甲基；各个R
15A
、各个R
16A
、各个R
17A
和各个R
18A
独立地为氢、任选取代的C1‑
24
烷基或烷氧基；R
19A
、R
20A
、R
22A
、R
23A
、R
2B
、R
3B
、R
5B
和R
6B
独立地选自：氢、任选取代的C1‑
24
烷基和任选取代的芳基；R
21A
和R
4B
独立地选自：氢、任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的芳基、任选取代的
‑
O
‑
C1‑
24
烷基、任选取代的
‑
O
‑
芳基、任选取代的
‑
O
‑
杂芳基和任选取代的
‑
O
‑
单环杂环基；R
24A
和R
7B
独立地选自：氢、任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的芳基、任选取代的
‑
O
‑
C1‑
24
烷基、任选取代的
‑
O
‑
芳基、任选取代的
‑
O
‑
杂芳基、任选取代的
‑
O
‑
单环杂环基和
R
25A
、R
26A
、R
29A
、R
8B
和R
9B
独立地选自：氢、任选取代的C1‑
24
烷基和任选取代的芳基；R
27A1
和R
27A2
独立地选自：
‑
C≡N、任选取代的C2‑8有机基羰基、任选取代的C2‑8烷氧羰基和任选取代的C2‑8有机基氨基羰基；R
28A
选自：氢、任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的C2‑
24
烯基、任选取代的C2‑
24
炔基、任选取代的C3‑6环烷基和任选取代的C3‑6环烯基；R
30A
和R
31A
独立地选自：氢、任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的C2‑
24
烯基、任选取代的C2‑
24
炔基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C3‑6环烯基和任选取代的芳基(C1‑4烷基)；R”A
和各个R”B
独立地为任选取代的C1‑
24
烷基；各个R”B1
和各个R”B2
独立地为氢和任选取代的C1‑6烷基；m、v和w为0或1；p和q独立地为1、2或3；r和s独立地为0、1、2或3；t为1或2；u和y可独立地为3、4或5；以及Z
1A
、Z
2A
、Z
3A
、Z
4A
、Z
1B
和Z
2B
独立地为O或S；其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病毒和黄病毒科(Flaviviridae)病毒；并且条件是，当黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒时，则所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐不能选自：
或上述化合物的药物可接受的盐。2.如权利要求1所述的用途，其中所述病毒为所述微小核糖核酸病毒科病毒家族的成员。3.如权利要求2所述的用途，其中所述微小核糖核酸病毒科病毒选自：口蹄疫病毒属(Aphthovirus)、肠病毒属(Enterovirus)、鼻病毒属(Rhinovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)和副肠孤病毒属(Parechovirus)。4.如权利要求3所述的用途，其中所述肠病毒属选自：肠病毒A、肠病毒B、肠病毒C、肠病毒D、肠病毒E、肠病毒F、肠病毒G、肠病毒H、肠病毒J。5.如权利要求3所述的用途，其中所述肠病毒属选自：脊髓灰质炎病毒(poliovirus)1、脊髓灰质炎病毒2、脊髓灰质炎病毒3、CV
‑
A1、CV
‑
A2、CV
‑
A3、CV
‑
A4、CV
‑
A5、CV
‑
A6、CV
‑
A7、CV
‑
A8、CV
‑
A9、CV
‑
A10、CV
‑
A11、CV
‑
A12、CV
‑
A13、CV
‑
A14、CV
‑
A15、CV
‑
A16、CV
‑
A17、CV
‑
A18、CV
‑
A19、CV
‑
A20、CV
‑
A21、CV
‑
A22、CV
‑
A23、CV
‑
B1、CV
‑
B2、CV
‑
B3、CV
‑
B4、CV
‑
B5、CV
‑
B6、艾柯病毒
(echovirus)1、艾柯病毒2、艾柯病毒3、艾柯病毒4、艾柯病毒5、艾柯病毒6、艾柯病毒7、艾柯病毒9、艾柯病毒11、艾柯病毒12、艾柯病毒13、艾柯病毒14、艾柯病毒15、艾柯病毒16、艾柯病毒17、艾柯病毒18、艾柯病毒19、艾柯病毒20、艾柯病毒21、艾柯病毒24、艾柯病毒25、艾柯病毒26、艾柯病毒27、艾柯病毒29、艾柯病毒30、艾柯病毒31、艾柯病毒32、艾柯病毒33、肠病毒68、肠病毒69、肠病毒70、肠病毒71和Viluisk人脑脊髓炎病毒。6.如权利要求3所述的用途，其中所述肠病毒属选自：鼻病毒A、鼻病毒B和鼻病毒C。7.如权利要求3所述的用途，其中肝病毒为甲型肝炎病毒。8.如权利要求3所述的用途，其中所述副肠孤病毒属选自：人副肠孤病毒1、人副肠孤病毒2、人副肠孤病毒3、人副肠孤病毒4、人副肠孤病毒5和人副肠孤病毒6。9.如权利要求2所述的用途，其中所述微小核糖核酸病毒科病毒选自：Aquamavirus、禽肝病毒属(Avihepatovirus)、心脏病毒属(Cardiovirus)、Cosavirus、Dicipivirus、马鼻病毒属(Erbovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、Megrivirus、Salivirus、萨佩洛病毒属(Sapelovirus)、塞尼卡病毒属(Senecavirus)、捷申病毒属(Teschovirus)和震颤病毒属(Tremovirus)。10.如权利要求1所述的用途，其中所述病毒为黄病毒科病毒。11.如权利要求10所述的用途，其中所述黄病毒科病毒选自：黄病毒属(Flavivirus)、肝炎病毒属(Hepacirus)和瘟病毒属(Pestivirus)。12.如权利要求10所述的用途，其中所述黄病毒科病毒选自：丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒(YFV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒、来自黄病毒科家族内的脑炎病毒、猪瘟病毒和牛腹泻病毒。13.如权利要求12所述的用途，其中来自黄病毒科家族内的脑炎病毒选自：日本脑炎病毒(JEV)和森林脑炎病毒(TBEV)。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为氢。15.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为卤素。16.如权利要求15所述的用途，其中所述卤素为氟。17.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为未取代的C1‑4烷基。18.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为未取代的C2‑4烯基。19.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为未取代的C2‑4炔基。20.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
CHF2。21.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
(CH2)1‑6卤素。22.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
(CH2)1‑6F。23.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
(CH2)1‑6Cl。24.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
(CH2)1‑6N3。25.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
(CH2)1‑6NH2。26.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用途，其中R
2A
为
‑
CN。27.如权利要求1
‑
25中任一项所述的用途，其中R
4A
为H。28.如权利要求1
‑
25中任一项所述的用途，其中R
4A
为OH。29.如权利要求1
‑
25中任一项所述的用途，其中R
4A
为卤素。30.如权利要求29所述的用途，其中所述卤素为F。
31.如权利要求29所述的用途，其中所述卤素为Cl。32.如权利要求1
‑
25中任一项所述的用途，其中R
4A
为
‑
OC(＝O)R”B
或任选取代的O
‑
连接的氨基酸。33.如权利要求1
‑
25中任一项所述的用途，其中R
4A
为N3或NR”B1
R”B2
。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的用途，其中R
5A
为H。35.如权利要求1
‑
33中任一项所述的用途，其中R
5A
为卤素。36.如权利要求1
‑
33中任一项所述的用途，其中R
5A
为OH。37.如权利要求1
‑
33中任一项所述的用途，其中R
5A
为任选取代的C1‑6烷基。38.如权利要求1
‑
33中任一项所述的用途，其中R
5A
为任选取代的C2‑6烯基。39.如权利要求1
‑
33中任一项所述的用途，其中R
5A
为任选取代的C2‑6炔基。40.如权利要求1
‑
39中任一项所述的用途，其中
‑‑‑‑‑‑‑‑
均不存在。41.如权利要求1
‑
40中任一项所述的用途，其中R
1A
为氢。42.如权利要求1
‑
40中任一项所述的用途，其中R
1A
为任选取代的酰基或任选取代的O
‑
连接的氨基酸。43.如权利要求1
‑
40中任一项所述的用途，其中R
1A
为44.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
为R
7A
不存在或为氢，以及m为0。45.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
为R
7A
不存在或为氢，以及m为1。46.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
和R
7A
独立地不存在或为氢。47.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
和R
7A
独立地为任选取代的C1‑
24
烷基、任选取代的C2‑
24
烯基、任选取代的C2‑
24
炔基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C3‑6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1‑6烷基)。48.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
和R
7A
独立地为任选取代的*
‑
(CR
15A
R
16A
)
p
‑
O
‑
C1‑
24
烷基，或任选取代的*
‑
(CR
17A
R
18A
)
q
‑
O
‑
C1‑
24
烯基。49.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
和R
7A
独立地为
50.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
和R
7A
独立地为51.如权利要求43所述的用途，其中R
6A
和R
7A
合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R
6A
和R
7A
连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系。52.如权利要求43
‑
51中任一项所述的用途，其中Z
1A
为O。53.如权利要求43
‑
51中任一项所述的用途，其中Z
1A
为S。54.如权利要求1
‑
43中任一项所述的用途，其中R
1A
为55.如权利要求54所述的用途，其中R
8A
为任选取代的芳基。56.如权利要求54所述的用途，其中R
8A
为任选取代的杂芳基。57.如权利要求54
‑
56中任一项所述的用途，其中R
9A
为任选取代的N
‑
连接的氨基酸或任选取代的N
‑
连接的氨基酸酯衍生物。58.如权利要求57所述的用途，其中R
9A
为其中R
33A
选自：氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1‑6烷基)和任选取代的卤代烷基；R
34A
选自：氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C
10
芳基和任选取代的芳基(C1‑6烷基)；以及R
35A
为氢或任选取代的C1‑4烷基；或者R
34A
和R
35A
合在一起以形成任选取代的C3‑6环烷基。59.如权利要求57所述的用途，其中R
9A
选自：
60.如权利要求54
‑
59中任一项所述的用途，其中Z
2A
为O。61.如权利要求54
‑
59中任一项所述的用途，其中Z
2A
为S。62.如权利要求1
‑
40中任一项所述的用途，其中R
1A
为63.如权利要求62所述的用途，其中R
10A
和R
11A
独立地为任选取代的N
‑
连接的氨基酸，或任选取代的N
‑
连接的氨基酸酯衍生物。64.如权利要求62所述的化合物，其中R
10A
和R
11A
独立地为其中R
36A
选自：氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1‑6烷基)和任选取代的卤代烷基；R
37A
选自：氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C
10
芳基和任选取代的芳基(C1‑6烷基)；以及R
38A
为氢或任选取代的C1‑4烷基；或者R
37A
和R
38A
合在一起以形成任选取代的C3‑6环烷基。65.如权利要求64所述的用途，其中R
10A
和R
11A
独立地选自66.如权利要求62
‑
65中任一项所述的用途，其中Z
3A
为O。67.如权利要求62
‑
65中任一项所述的用途，其中Z
3A
为S。68.如权利要求40
‑
67中任一项所述的用途，其中R
3A
为H。69.如权利要求40
‑
67中任一项所述的用途，其中R
3A
为卤素。70.如权利要求69所述的用途，其中所述卤素为氟。
71.如权利要求69所述的用途，其中所述卤素为氯。72.如权利要求40
‑
67中任一项所述的用途，其中R
3A
为OH。73.如权利要求40
‑
67中任一项所述的用途，其中R
3A
为
‑
OC(＝O)R”A
或任选取代的O
‑
连接的氨基酸。74.如权利要求40
‑
67中任一项所述的用途，其中R
3A
和R
4A
均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环。75.如权利要求1
‑
39中任一项所述的用途，其中
‑‑‑‑‑‑‑‑
各自为单键。76.如权利要求75所述的用途，其中R
1B
为O
‑
或OH。77.如权利要求75所述的用途，其中R
1B
为
‑
O
‑
任选取代的C1‑6烷基。78.如权利要求75所述的用途，其中R
1B
为为任选取代的N
‑
连接的氨基酸或任选取代的N
‑
连接的氨基酸酯衍生物。79.如权利要求1
‑
78中任一项所述的用途，其中R
A
为氢。80.如权利要求1
‑
78中任一项所述的用途，其中R
A
为氘。81.如权利要求1
‑
78中任一项所述的用途，其中R
A
为未取代的C1‑3烷基。82.如权利要求1
‑
78中任一项所述的用途，其中R
A
为未取代的C2‑4烯基。83.如权利要求1
‑
78中任一项所述的用途，其中R
A
为未取代的C2‑3炔基。84.如权利要求1
‑
78中任一项所述的用途，其中R
A
为氰基。85.如权利要求1
‑
84中任一项所述的用途，其中R
a1
和R
a2
均为氢。86.如权利要求1
‑
84中任一项所述的用途，其中R
a1
和R
a2
均为氘。87.如权利要求1
‑
86中任一项所述的用途，其中B
1A
选自：其中：R
A2
选自：氢、卤素和NHR
J2
，其中R
J2
选自氢、
‑
C(＝O)R
K2
和
‑
C(＝O)OR
L2
；
R
B2
为卤素或NHR
W2
，其中R
W2
选自：氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C3‑8环烷基、
‑
C(＝O)R
M2
和
‑
C(＝O)OR
N2
；R
C2
为氢或NHR
O2
，其中R
O2
选自：氢、
‑
C(＝O)R
P2
和
‑
C(＝O)OR
Q2
；R
D2
选自：氢、氘、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基和任选取代的C2‑6炔基；R
E2
选自：氢、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、
‑
C(＝O)R
R2
和
‑
C(＝O)OR
S2
；R
F2
选自：氢、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基和任选取代的C2‑6炔基；Y2和Y3独立地为N或CR
I2
，其中R
I2
选自：氢、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基和任选取代的C2‑6炔基；W1为NH、
‑
NCH2‑
OC(＝O)CH(NH2)
‑
CH(CH3)2或
‑
(CH2)1‑2‑
O
‑
P(＝O)(OW
1A
)2，其中W
1A
选自：不存在、氢和任选取代的C1‑6烷基；R
G2
为任选取代的C1‑6烷基；R
H2
为氢或NHR
T2
，其中R
T2
独立地选自：氢、
‑
C(＝O)R
U2
和
‑
C(＝O)OR
V2
；以及R
K2
、R
L2
、R
M2
、R
N2
、R
P2
、R
Q2
、R
R2
、R
S2
、R
U2
和R
V2
独立地选自：氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烯基、C6‑
10
芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1‑6烷基)、杂芳基(C1‑6烷基)和杂环基(C1‑6烷基)。88.如权利要求87所述的用途，其中B
1A
为89.如权利要求87所述的用途，其中B
1A
为90.如权利要求87所述的用途，其中B
1A
为91.如权利要求87所述的用途，其中B
1A
为
92.如权利要求87所述的用途，其中B
1A
为93.如权利要求87所述的用途，其中B

【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂尼德贝格尔曼，王广义，大卫伯纳德史密斯，马里加普哈维奇，克里斯蒂安安德里亚斯吉柯，杰罗姆德瓦尔，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：