无环抗病毒药制造技术

本文公开了核苷酸类似物，合成核苷酸类似物的方法，和用一种或多种核苷酸类似物治疗诸如HBV和/或HDV和/或HIV感染的疾病和/或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无环抗病毒药以引用方式并入任何优先权申请例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中标识了国外或国内优先权要求的任何和所有申请，根据37CFR1.57和细则4.18和20.6以引用方式并入本文。
技术介绍

本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷酸类似物、包括一种或多种核苷酸类似物的药物组合物及其合成方法。本文开公开了由核苷酸类似物单独地或以与一种或多种其它试剂组合治疗的形式治疗疾病和/或病症的方法。说明核苷类似物是一类已被证实既能在体外又能在体内发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，因此成为治疗病毒感染的广泛研究主题。核苷类似物通常是治疗上无活性的化合物，其通过宿主或病毒酶转化成其相应的活性抗代谢物，活性抗代谢物继而可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。活化通过多种机制发生，诸如加入一个或多个磷酸基团和/或与其它代谢过程组合。
技术实现思路
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染、肝炎B病毒(HBV)、和/或肝炎D病毒感染(HDV)的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HIV、HBV和/或HDV感染的受治疗者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV感染的药物。本文所述的其它实施方案还涉及可用于改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV感染的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，感染可由HIV引起。在一些实施方案中，感染可由HBV引起。在一些实施方案中，感染可由HDV引起。在一些实施方案中，感染可由HIV、HBV和HDV中的两种或更多种引起。本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV感染的方法，所述方法可包括使由HIV、HBV和/或HDV病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV病毒感染的药物，所述改善和/或治疗可包括使由HIV、HBV和/或HDV病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使由HIV、HBV和/或HDV病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV感染。在一些实施方案中，感染可由HIV引起。在一些实施方案中，感染可由HBV引起。在一些实施方案中，感染可由HDV引起。在一些实施方案中，感染可由HIV、HBV和HDV中的两种或更多种引起。本文所公开的一些实施方案涉及抑制HIV、HBV和/或HDV病毒的复制的方法，所述方法可包括使由HIV、HBV和/或HDV病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于抑制HIV、HBV和/或HDV病毒的复制的药物，所述抑制可包括使由HIV、HBV和/或HDV病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使由HIV、HBV和/或HDV病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来抑制HIV、HBV和/或HDV病毒的复制。在一些实施方案中，病毒可为HIV。在一些实施方案中，病毒可为HBV。在一些实施方案中，病毒可为HDV。在一些实施方案中，病毒可为HIV、HBV和HDV中的两种或更多种。本文所公开的一些实施方案涉及一种改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HIV、HBV和/或HDV感染的受治疗者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、与一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐的组合的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及一种改善和/或治疗HIV、HBV和/或HDV感染的方法，所述方法可包括使由HIV、HBV和/或HDV感染的细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、与一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐的组合的药物组合物接触。本文所公开的一些实施方案涉及一种抑制HIV、HBV和/或HDV病毒的复制的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HIV、HBV和/或HDV感染的受治疗者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)、或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、与一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐的组合的药物组合物。在一些实施方案中，感染可由HIV引起。在一些实施方案中，感染可由HBV引起。在一些实施方案中，感染可由HDV引起。在一些实施方案中，感染可由HIV、HBV和HDV中的两种或更多种引起。附图说明图1示出了示例性非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。图2示出了示例性核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)。图3A示出了示例性HIV蛋白酶抑制剂。图3B示出了附加的HIV、HBV和/或HDV蛋白酶抑制剂。图4A示出了HIV融合/进入抑制剂。图4B示出了HBV和/或HDV融合/进入抑制剂。图5示出了HIV整合酶链转移抑制剂(INSTI)。图6A示出了附加的HIV抗病毒化合物。图6B示出附加的抗病毒化合物。图7示出了HBV和/或HDVNS5A抑制剂。图8示出了示例性HIV、HBV和/或HDV病毒成熟抑制剂。图9示出了示例性HIV、HBV和/或HDV衣壳组装调节剂。图10示出了示例性抗HBV和/或抗HDV法尼醇X受体(FXR)激动剂。图11示出了示例性抗HBV和/或抗HDV肿瘤坏死因子(TNF)/亲环蛋白抑制剂。图12示出了示例性抗HBV和/或抗HDVtoll样受体(TLR)激动剂。图13示出了示例性HBV和/或HDV聚合酶抑制剂。图14示出了示例性HBV和/或HDV疫苗。具体实施方式嗜肝病毒家族是一种使用部分双链、部分单链的循环DNA基因组的包壳病毒家族。该家族包括一组病毒，所述病毒在各种生物体中引起肝脏疾病，并且其在两个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.09 US 62/3057231.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：其中：B1为包含环中的9个原子和3、4或5个氮的任选取代的C-连接的二环杂芳基或包含环中的9个原子和3、4或5个氮的任选取代的C-连接的二环杂环基；R1和R2各自独立地选自O-、-OH、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-C2-24烯基、任选取代的-O-C2-24炔基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的-O-C3-6环烯基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-芳基(C1-6烷基)、任选取代的*-O-(CR4R5)p-O-C1-24烷基、任选取代的*-O-(CR6R7)q-O-C1-24烯基任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；或R1为并且R2为O-或OH；或R1和R2合在一起以形成选自下列的部分：任选取代的和任选取代的其中磷和所述部分形成六元至十元环系；R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C3-6环烷基、氰基、卤代(C1-4烷基)、羟基(C1-4烷基)、烷氧基(C1-4烷基)、酰基(C1-4烷基)和氰基(C1-4烷基)；或R3a和R3b与它们所连接的碳合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基；每个R4、每个R5、每个R6和每个R7独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷氧基；R8、R9、R11和R12各自独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R10和R13各自独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；R14选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R15和R16各自独立地选自-C≡N、任选取代的C2-8有机基羰基、任选取代的C2-8烷氧基羰基和任选取代的C2-8有机基氨基羰基；R17选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R19、R20和R21各自独立地为不存在或氢；m为0或1；n为1或2；p和q各自独立地选自1、2和3；r为1或2；s为0或1；Z1为氧(O)或硫(S)。2.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为任选取代的C-连接的二环杂芳基，其包含环中的9个原子和3个氮。3.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为任选取代的C-连接的二环杂芳基，其包含环中的9个原子和4个氮。4.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为任选取代的C-连接的二环杂芳基，其包含环中的9个原子和5个氮。5.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为任选取代的C-连接的二环杂环基，其包含环中的9个原子和3个氮。6.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为任选取代的C-连接的二环杂环基，其包含环中的9个原子和4个氮。7.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为任选取代的C-连接的二环杂环基，其包含环中的9个原子和5个氮。8.根据权利要求1所述的化合物，其中B1具有结构其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自：N和CR25，并且每个R25独立地选自：氢、卤素、-NH2、-OH、任选取代的C1-6-烷基和任选取代的(C1-6)烷氧基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中B1具有结构其中X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地选自：N和CR25，并且每个R25独立地选自：氢、卤素、-NH2、-OH、任选取代的C1-6-烷基和任选取代的(C1-6)烷氧基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中B1具有结构其中X15和X16各自独立地选自：N和CR25，并且每个R25独立地选自：氢、卤素、-NH2、-OH、任选取代的C1-6-烷基和任选取代的(C1-6)烷氧基。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中B1选自：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一者为O-或-OH；并且R1和R2中的另一者选自：任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-C2-24烯基、任选取代的-O-C2-24炔基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的-O--O-C3-6环烯基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-芳基(C1-6烷基)。13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2两者各自独立地选自：任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-C2-24烯基、任选取代的-O-C2-24炔基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的-O-C3-6环烯基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-芳基(C1-6烷基)。14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2两者各自独立地为任选取代的选自下列的基团：-O-肉豆蔻酰基、-O-肉豆蔻基、-O-棕榈油基、-O-棕榈基、-O-sapienyl、-O-油基、-O-反油基、-O-十八碳烯醇基、-O-亚油基、-O-α-亚麻基、-O-花生四烯酰基、-O-二十碳五烯基、-O-瓢儿菜基、-O-二十二碳六烯基、-O-辛酰基、-O-癸酰基、O-月桂基、-O-硬脂基、-O-花生基、-O-二十二烷基、-O-木蜡基和-O-二-十六烷基。15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的至少一者为任选取代的*-O-(CR4R5)p-O-C1-24烷基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1和R2各自为任选取代的*-O-(CR4R5)p-O-C1-24烷基。17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的至少一者为任选取代的*-O-(CR6R7)q-O-C1-24烯基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1和R2各自为任选取代的*-O-(CR6R7)q-O-C1-24炔基。19.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的至少一者选自并且R1和R2中的另一者选自：O-、-OH、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-C2-24烯基、任选取代的-O-C2-24炔基、任选取代的-O-C3-6环烷基、任选取代的-O-C3-6环烯基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-芳基(C1-6烷基)。20.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的至少一着为21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1和R2各自为22.根据权利要求20所述的化合物，其中R1和R2两者各自为23.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的至少一者为24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1和R2各自为25.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为任选取代的-O-芳基。26.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为任选取代的-O-芳基(C1-6烷基)。27.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的至少一着为28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1和R2各自为29.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2合在一起以形成任选取代的30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述任选取代的为其中R27为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。31.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2合在一起以形成任选取代的其中磷和所述部分形成六元至十元环系。32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述任选取代的选自33.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的-O-芳基；并且R2为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。34.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的-O-杂芳基；并且R2为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。35.根据权利要求33或34所述的化合物，其中所述N-连接的氨基酸选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。36.根据权利要求33或34所述的化合物，其中R2为其中R22选自：氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R23选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R24为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R2３和R24合在一起以形成任选取代的C3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：L贝格曼，王广义，M钟，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US