【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于调节细胞内钾通道活性，且特别是T细胞内发现的Kv1.3通道活性的化合物。本专利技术还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫病和炎性疾病、包括多发性硬化中的应用、含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
许多自身免疫病和慢性炎性疾病与免疫调节异常有关。诸如系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化和银屑病这类疾病通常出现自身抗体和自我反应性淋巴细胞。多发性硬化为最常见的年轻人的神经疾病。认为该病需要比任何其它年轻成年人的神经疾病花费更多的医疗护理且使他们损失更多的收入。多发性硬化影响神经髓鞘。髓磷脂为包被大部分轴突的隔离物质且通过跳跃传导使信号传导在长距离内快速进行。认为免疫系统的抗体和特化细胞攻击髓磷脂包被层。这一过程导致炎症和瘢痕形成(硬化)，从而通过形成称作噬斑的损害破坏一定区域上的血管。这些噬斑的特征在于被免疫系统细胞浸润。它产生脱髓鞘作用而使信号传导快速消失。类风湿性关节炎包括在关节和/或其它内部器官被覆层上的炎症。它是一种影响整个身体的全身性疾病且照此它一般影响许多不同的关节。它是最常见的关节炎形式之一且特征在于被覆在关节上的膜...
【技术保护点】
一种有意地调节Ｔ细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过给予有效量的通式Ⅰ化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物来进行，其中通式Ⅰ化合物的结构式如下：＊＊＊Ⅰ其中环Ａ为任选取代的稠合碳环或杂环；Ｂ为任选取代的芳族或杂 芳族环；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ（其中Ｒ为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环 烷基和芳基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、－ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″和－ＮＲ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2002-3-14 PS11031.一种有意地调节T细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过给予有效量的通式I化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物来进行，其中通式I化合物的结构式如下 其中环A为任选取代的稠合碳环或杂环；B为任选取代的芳族或杂芳族环；R1和R2独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；R3为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基；R4和R5独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基和烷氧基；或R4和R5共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；R6和R7独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；或R3和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环；R8和R9独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、5-或6-元含氮杂环、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；或R8和R9共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；或R6和R8共同形成键；或R4、R5、R6、R8和R9与它们所连接的原子一起形成芳族或杂芳族环；或R6、R7和R8和它们所连接的原子与B的环原子一起形成与B环稠合的6元芳族或杂芳族环；m＝0、1或2；每个R10独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基和任选取代的环烷基；条件是当R1和R2为甲氧基、m为0、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢、环A为未被取代的呋喃基环且B为任选取代的苯环时，R3不为-CH2CO2H；且条件是当R1和R2为甲氧基时，R3为氢，m为0，R4和R5共同为＝O，B为任选取代的苯环且R8或R9之一为氢，R8或R9中的另一个不为-CH2CN或其任选取代形式；且条件是当R1和R2为甲氧基、R3为氢、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢且B为任选取代的苯环或吡啶环时，环A不为未被取代的环戊二烯环；且条件是当R1和R2为甲氧基、R4为羟基、R5、R6、R7、R8和R9为氢、环A为含氧的5元杂环且B为任选取代的苯环时，R3不为-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基或与它们所连接的氮一起形成未被取代的哌啶环)。2.一种治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的方法，该方法通过对需要治疗的患者给予有效量的通式I或其药物上可接受的衍生物来进行，其中通式I化合物的结构式如下 其中环A为任选取代的稠合碳环或杂环；B为任选取代的芳族或杂芳族环；R1和R2独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；R3为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基；R4和R5独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基和烷氧基；或R4和R5共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；R6和R7独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；或R3和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环；R8和R9独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、5-或6-元含氮杂环、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；或R8和R9共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；或R6和R8共同形成键；或R4、R5、R6、R8和R9与它们所连接的原子一起形成芳族或杂芳族环；或R6、R7和R8和它们所连接的原子与B的环原子一起形成与B环稠合的6元芳族或杂芳族环；m＝0、1或2；每个R10独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基和任选取代的环烷基；条件是当R1和R2为甲氧基、m为0、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢、环A为未被取代的呋喃基环且B为任选取代的苯环时，R3不为-CH2CO2H；且条件是当R1和R2为甲氧基时，R3为氢，m为0，R4和R5共同为＝O，B为任选取代的苯环且R8或R9之一为氢，R8或R9中的另一个不为-CH2CN或其任选取代形式；且条件是当R1和R2为甲氧基、R3为氢、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢且B为任选取代的苯环或吡啶环时，环A不为未被取代的环戊二烯环；且条件是当R1和R2为甲氧基、R4为羟基、R5、R6、R7、R8和R9为氢、环A为含氧的5元杂环且B为任选取代的苯环时，R3不为-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基或与它们所连接的氮一起形成未被取代的哌啶环)。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述的稠合环A为选自下列环的任选取代的环 其中X为O、S或NR，其中R为氢、低级烷基或氧； 和 其中X为N且Y为O、S或NR且R为氢、低级烷基或氧；且其中环右手边上的两条虚线表示环A与苯环稠合的位置。4.权利要求3所述的方法，其中稠合环A为选自下列环的任选取代的环 和 其中R为氢或低级烷基。5.权利要求3或4所述的方法，其中稠合环A任选被卤素、低级烷基、苄基或-C(O)C6H5取代；R1和R2独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷氧基、任选取代的苄基、任选取代的苯基、任选取代的二苯基、任选取代的苯氧基和任选取代的苄氧基；R3为氢、任选被1-3个卤素或低级烷基取代的甲基或苄基；R4和R5独立为氢或羟基或共同为＝O；R6选自氢、卤素、-CN、-C(O)R(其中R为低级烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R为氢或低级烷基)、任选取代的烷基和任选取代的链烯基；R7为氢；R8和R9独立地选自氢、低级烷基、-CHR(CN)(其中R选自氢、OH、低级烷基和低级烷氧基)、-C(O)R(其中R为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢或低级烷基)和 或R6和R8共同形成它们所连接的碳之间的键；m为0或1。6.权利要求3-5中任意一项所述的方法，其中B为任选取代的环，它选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基(pyryl)、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和结构C的环系 且环B任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自a)卤素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；b)-NR′R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；c)-NR′C(O)R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；d)苯基和四唑基；e)-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基低级烷基且任选的取代基独立地选自低级烷基、卤素和-NR′R″，其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；f)-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)；g)任选取代的低级烷基，诸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R，其中R为低级烷基、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。7.权利要求6所述的方法，其中B环被-(CH2)nR20取代，其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′(其中R′为低级烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。8.权利要求6或7所述的方法，包括给予通式II的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤 其中R6和R8为氢或共同形成双键，且R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5，R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，其中n为1-4、，且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R(其中R为低级烷基)，R14为羟基或烷氧基；m为0或1且B如权利要求6或7中所定义。9.权利要求8所述的方法，包括给予通式III的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤 其中R6、R8、R11、m和B如权利要求8中所定义。10.权利要求9所述的方法，包括给予通式IV的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤 其中R11如权利要求9中所定义且B为任选取代的下列环或环系，它们选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯硫基、 和11.权利要求10所述的方法，其中B任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)2和12.权利要求1或2所述的方法，包括给予通式V的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤 其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5；R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和 R19选自-(CH2)nR20，其中n为0-6，且R20选自氢(此时n不为0)、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′为低级烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。13.权利要求1或2所述的方法，包括给予通式VI化合物的步骤 其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5；R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；且R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；R14为羟基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：JB贝尔，H伍尔夫，GK钱迪，RS诺顿，
申请(专利权)人：沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]
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