具有一氧化氮合成酶抑制作用的苯胺衍生物制造技术

一种由下列通式（２１）表示的化合物或其旋光异构体及其可药用的盐，该通式为（２１）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N取代苯胺衍生物，更详细地说，涉及一种对许多疾病有效的预防药和治疗药，其特征是它含有由通式(1)表示的化合物或其可能存在的立体异构体、旋光体及其可药用的盐作为有效成分，所说的有效成分对一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)具有抑制作用，能够抑制一氧化氮(NO)的生成，因此，它对那些被认为与过剩的NO或NO的代谢产物有关的脑血管障碍，特别是作为引发闭塞性脑血管障碍的头部外伤、痉挛、头痛或疼痛、吗啡耐性或依赖性、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、败血症休克、慢性关节风湿病、变形性关节病、病毒性或非病毒性传染病、糖尿病等疾病有效。人们把由于某些机理引起脑动脉或颈部动脉闭塞或回流压力降低和引起脑组织局部缺血性坏死的状态统称为脑梗塞。脑梗塞按照其作用机理可分为脑栓塞和脑血栓两大类。也就是说，人们把由于心脏内血栓或粥样动脉壁血栓剥离而造成脑动脉栓塞的疾病称为脑栓塞，另一方面，把主要由于在脑动脉硬化性病变的基础上，加上血液粘度上升或回流压降低等原因而引起的动脉闭塞，进而造成脑组织的局部缺血性坏死的状态，称为脑血栓(曲直部寿夫、尾前照雄主编《脑血管障害》LIFESCIENCE出版，54-55页，1992)。不管是由于脑栓塞或者是脑血栓的原因，陷于局部缺血的脑组织，随着梗塞病灶的发展，或者更早地就能观察到浮肿的形成。血管性的脑浮肿一般在脑局部缺血发病后数小时出现，直至发病后约一周内仍继续保持该状态。然后，脑浮肿逐渐减轻，根据梗塞病灶的范围，在1-3个月内作为梗塞病灶的病变而固定下来。由于脑被坚硬的头盖骨包围着，而脑浮肿引起脑体积的增大，因此，当脑浮肿一旦超过某种程度时就会引起组织压力和头盖内压的迅速增高，这时往往导致产生致命的挤破，其结果是使脑障碍恶化，并由此决定了此后梗塞病灶病变的范围(稻村宪治、赫彰郎《CT,MRI时代的脑中风学上卷》，日本临床社，231-239页，1993)。另外，当脑的一部分一旦陷于梗塞，则该区域所承担的功能，例如认知、感觉、记忆等功能随即丧失。这样，为了控制患者生命的豫后(治疗后的病况)，对脑浮肿和脑梗塞的治疗是一个在临床上极为重要的课题。然而，迄今为止，例如对于脑浮肿的治疗法，一般都依赖于同时采用过呼吸和排放脑脊髓液的措施以及投于高渗透压液或类固醇药剂或其他药物的方法，但是其效果几乎都是暂时性的，不能期望获得较佳的最终治疗效果(龟山正邦编著，《脑中风治疗手册》，医学书院，34-36页，1991)。因此，作为对局部缺血性脑血管障碍的治疗法，人们迫切希望开发一种具有与现有的病因论不同的、全新机理的药剂。据报导，NOS存在至少三种异构体，但根据遗传因子的解析才是有力的证据。也就是与存在于神经细胞组织中的钙有关的N-cNOS(1型)、与存在于血管内皮细胞组织中的钙有关的E-cNOS(3型)，以及由于受到巨噬细胞或其他许多种细胞所产生的细胞分裂素或生物体内微量毒素(类脂多糖类，LPS)的刺激而诱导合成，并且通常认为是与钙没有依赖关系的iNOS(2型)。作为伴随脑局部缺血的脑组织障碍的有效机理，有人提出了细胞外谷氨酸浓度上升、存在于突触后部的谷氨酸受体的异常活化、细胞内钙浓度的上升以及所谓钙依赖性酶活化的一个连续过程。如上所述，N-cNOS与钙有依赖关系，因此可以认为，只要能抑制该类型的NOS异构体的异常活化，就能发挥NOS抑制剂对神经细胞的保护作用。事实上，N-cNOS的mRNA量和含有N-cNOS的神经细胞数在大鼠局部脑缺血后的初期就开始增大，其经时变化的情况与梗塞病灶出现的情况相一致。另外，关于小鼠的局部脑缺血模型，至少是在可以观察到梗塞病灶缩小作用的L-NNA的用量范围内，N-cNOS活性的抑制率与梗塞病灶的缩小率有关。另外，据报导，对于由N-cNOS导致昏倒的小鼠来说，局部脑缺血后观察到的梗塞病灶的体积与对照物相比有明显的缩小。另外，也有报告认为，iNOS与局部缺血性脑损伤的发生及其发展的机理有关。也就是说，在大鼠发生局部脑缺血12小时后，iNOS的mRNA在患侧大脑皮质中开始增大，在2日后，随同iNOS活性一起达到了最大，据称其原因是多核白血球的缘故。据报导，考虑到这种经时变化，在发生局部缺血3小时后投与作为NOS抑制剂之一的NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)，梗塞病灶的体积发生较明显的缩小。另外，关于在大鼠的脑局部缺血后在星形细胞和脑微血管中，iNOS的发现量或酶活性增大的情况也有报导。这些报告认为，由于脑局部缺血引起的组织损伤及其发展机理与N-cNOS或iNOS有密切的关系。另一方面，有人认为，NO是血管内皮舒张因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)的至少一种原形，因此，血管的张力与血流量的调节有关。事实上，据报导，当向大鼠投予高用量的L-NNA时，观察到与使用量有关的随着体血压的上升脑血流量降低的现象(松居徹等，实验医学，11,55-60,1993)。在脑子中具有一种调节机构(一般称为“自我调节机构”)，不管体血压在一定范围内如何变化，该机构都能将脑血流量维持恒定(佐野圭司主编《脑中风实验手册》IPC,247-249,1990)。松居等的报告认为，这种“自我调节机构”不起作用。因此，有人认为，在脑局部缺血时，特别是E-cNOS被抑制到某种程度以上时就会引起脑血流量的降低和体血压的上升，从而使微循环动态恶化，最终造成局部缺血病变部位扩大。过去，本专利技术者们已发现，已知可作为NOS抑制剂的公知物质NG-硝基-L-精氨酸(L-NNA)对于实验的脑局部缺血后发生的脑浮肿、脑梗塞、神经细胞坏死都具有改善作用。另一方面，关于比较大用量的NOS抑制剂对局部缺血性脑损伤无效或者反而使其恶化的情况也有报导[Iadecola等，大脑血流病变杂志(J.Cereb.Blood Flow Metab.14,175-192,1994；长藤寿昭，松居徹实验医学，13,127-135,1995；Nagafuji等，分子化学神经病理学(Mol.Chem.Neuropathol.)26,107-157,1995)。另外，在永久性或暂时性的脑局部缺血的模型中，关于脑内和血中的NO或与NO有关的代谢产物变化的论文报告的结果一致地都表明了增大的这一事实[长藤寿昭，松居徹，实验医学，13,127-135,1995；Nagafuji等，分子化学神经病理学(Mol.Chem.Neuropathol.26,107-157,1995)。关于NOS抑制剂对脑局部缺血模型的效果，作为相反报告的理由认为，这是由于所用的NOS抑制剂对N-cNOS或iNOS的选择性低的缘故。事实上，在以L-NNA和L-NAME为代表的现有NOS抑制剂中，对特定NOS异构体具有高选择性抑制作用的物质尚不存在。因此有人认为，作为局部缺血性脑血管障碍治疗剂，最好使用对N-cNOS或iNOS具有选择抑制作用的物质。另外还有人认为，N-cNOS抑制剂也有可能作为下列各种疾病的治疗剂，所说的疾病有头部外伤、痉挛、头痛和疼痛、吗啡耐性和依赖性、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病。另一方面，有些人认为，由于某种细胞分裂素和LPS的作用，使得在巨噬细胞和神经胶质细胞等担任免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下列通式（２１）表示的化合物或其旋光异构体及其可药用的盐，该通式（２１）为：＊＊＊ （２１）式中，Ｒ↓［２］表示氢原子、直链或支链状碳数１－６的烷基，或者可以与Ｒ↓［３］一起形成一个３－８元环；Ｒ↓［３］表示直链或支链 状碳数１－６的烷基或者可以与Ｒ↓［２］一起形成一个３－８元环；Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］、Ｙ↓［４］可以相同或不同地各自表示氢原子、卤素原子、可以被１－３个卤素原子取代的直链或支链状碳数１－６的烷基、可以被１－３个卤素原子取代的 碳数３－６的环烷基、其烷基部分可以具有取代基的直链或支链状碳数１－６的烷氧基、直链或支链状碳数１－６的烷硫基，以及ＮＹ↓［５］Ｙ↓［６］、ＣＯＹ↓［７］；其中，Ｙ↓［５］、Ｙ↓［６］可以相同或不同地各自表示氢原子、可以具有取代基的直链或 支链状碳数１－６的烷基、碳数１－８的酰基、烷基部分为直链或支链状碳数１－６的烷基的烷氧基羰基；或者，Ｙ↓［５］、Ｙ↓［６］可以一起形成一个３－８元环；以及，Ｙ↓［７］表示氢原子、直链或支链状碳数１－６的烷基、碳数３－６的环烷基、直链 或支链状碳数１－６的烷氧基、ＮＹ↓［５］Ｙ↓［６］；其中，Ｙ↓［５］、Ｙ↓［６］可以相同或不同地各自表示氢原子、直链或支链状碳数１－６的烷基、碳数３－６的环烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：本多利雄，牧野俊彦，长藤寿昭，纪藤康，木村伸彰，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]