伊马替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种伊马替尼的合成方法。该方法包括是以Ｎ－（４－甲基－３－３氨基苯基）－４－（４－甲基－哌嗪基－１－甲基）－苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和４－甲基－（３－吡啶基）－２－嘧啶酮反应，得到伊马替尼。该方法反应条件温和，易于操作，反应得率高，适于工业化生产。

Synthesis of imatinib

The invention discloses a synthesis method of imatinib. The method is to include N (4 - methyl - 3 - 3 - 4 - (3-aminophenyl) 4 methyl piperazine - 1 Jiaji) - benzamide as raw materials in polypeptide condensing agent and an organic base under the action of 4 - methyl - (3 - Pi Dingji) - 2 - Pyrimidinones get the response to imatinib. The method has the advantages of mild reaction condition, easy operation and high reaction yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物合成领域，具体地说涉一种。
技术介绍
曱磺酸伊马替尼是诺华公司经过了 7年的努力研究成功的一个信号转 导抑制剂(即原STI571 ),是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导 抑制剂。曱磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位， 并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于治 疗a-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细月包危象病期、加速病期 或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。伊马替尼(Imatinib)的化学名为4- ( 4-曱基哌噪基-l-曱基)-N- [4-曱基-3-[4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯曱酰胺，结构式如下伊马替尼(Imatinib) 伊马替尼的合成路线适合于工业化的基本上可归纳为两条。路线一以 2-曱基_5-硝基苯胺为起始原料,先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基 3-吡啶基)-2-丙烯-l-酮进行环合反应,再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯曱基苯曱酰氯和iV-曱基哌。秦进行缩合反应,制得伊马替尼(WO 2004 /108699)。<formula>formula see original document page 4</formula>路线二以4-曱基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次与对氯曱基苯曱酰氯 和7V -曱基哌嗪进行缩合反应,然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成 胍，接着与3-二曱氨基-l-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应,制得伊马替 尼(WO 03/066613 )。<formula&gt;formula see original document page 4</formula>两条路线的最大区别在于环合嘧啶环的反应次序不同。其最大的缺点 是1)由于使用单氰胺合成胍基，而单氰胺是低沸点的，极易挥发，因而 胍基的收率低且不稳定；2)嘧啶环的合成收率低，反应时间长，原料反应 不完全。中国专利CN1630648A则使用3-溴-4-曱基苯胺为原料，以三曱基铝实现和4- (4-甲基-哌溱基-曱基)苯曱酸曱酯的胺解反应得到N- (4-曱基-3-溴苯 基)_4- ( 4-曱基-哌秦基-1 -曱基)-苯曱酰胺，最后以贵金属把催化和嘧啶胺 反应得到伊马替尼。其最大的缺点是l )使用的三甲基铝是易燃化学品，和 水接触反应剧烈；2)最终产物有10%的异构体，很难纯化。中国专利01101016293八也以卜(4-曱基-3-3氨基苯基)-4- ( 4-曱 基-哌嗪基-l-曱基)-苯曱酰胺为原料，和2-卣代-4-曱基-(3-吡啶基)-嘧。定反应得到伊马替尼。该方法在合成2-卣代-4-曱基-(3-吡啶基)-嘧啶 时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境的影响很大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供 一 种。 本专利技术所提供的，其具体方法步骤为以N- (4-甲基-3-氨基苯基)-4- (4-曱基-旅溱基-l-曱基)-苯曱酰胺(I)为原料 ，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-曱基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II )反应得到伊马替尼4- ( 4-曱基艰。秦-l-甲基)邛-[4-曱基-3-[4- ( 3-吡 啶基)嘧啶-2-氨基]-苯曱酰胺。其中多肽缩合剂为多肽缩合剂为鳞六氟磷酸盐或3-(二乙氧基磷酰氧 基)-1，2, 3-苯并三。秦-4-酮(DEPBT)，其中鳞六氟磷酸盐为三吡咯烷基溴 化辚六氟磷酸盐(PyBrOP)或(苯并三唑-l-氧基)-三(二曱胺基)鳞六 氟磷酸盐(BOP)。反应使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、金雀花 碱或1.8-二氮杂二环(5.4, 0)十一稀-7 (DBU)，碱在反应液中的反应 浓度范围为0.1M-IOM。反应温度为0-10(TC。反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯曱烷、1， 2-二氯乙烷、乙腈、1-4 碳的醇、曱苯、乙酸乙酯或二甲苯。具体合成路线如下6其中式(I)的合成可以参考专利US20060142580:<formula>formula see original document page 7</formula>(I)以4-曱基-3-硝基苯胺为起始原料,和4- (4-曱基-哌嗪基-曱基)苯曱酰 氯反应得到N- ( 4-曱基-3-硝基苯基)-4- ( 4-曱基-艰n秦基-l-曱基)-苯曱 酰胺，然后还原硝基得到。式(II)的合成可以参考专利US2006/0149061A1:<formula>formula see original document page 7</formula>以3-乙酰基吡啶为原料，和曱醇缩N， N-二曱基曱酰胺反应，然后 和尿素反应得到嘧啶酮。本专利技术的方法有如下优点1、 本专利技术方法中，由于不用合成胍基和嘧啶环，所以收率大 大提高，2、 本专利技术方法中，使用多肽缩合试剂完成嘧啶环的合成，而 多肽试剂一般对环境友好，3、 本专利技术方法中，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产。具体实施例方式以下的实施例只是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。 实施例1500ml干燥的四口瓶中，加入四氢呋喃250ml， N- ( 4-甲基-3-氨基苯 基)-4- (4-曱基—哝溱基-;L-曱基)-苯曱酰胺33. 8g和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮17. 3g，搅拌溶解后冷至0度，加入(苯并三唑-l-氧基)_三 (二曱胺基)鳞六氟磷酸盐(BOP) 50g和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) 16g。慢慢升温至25。C反应过夜，检测反应完全后浓缩掉四氬呋 喃，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼45g，得率91.0%。 光谱数据如下^NMR ( 500M, DMSO ) 5 : 10.2 (s, 1H), 9.30 (s， 1H)， 8.99 (s， 1H), 8.72 (d， J=4.0 Hz， 1H)， 8.57 (s, 1H)， 8.53 (s, 1H)， 8.11 (s, 1H)， 8.00 (s, 1H)， 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m， 4H)， 7.44 (d, J=4.3 Hz， 1H)， 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.70 (s， 2H)， 3.50-3.25 (m, 2H), 3.20-2.90 (m， 4H)， 2.81 (s, 3H), 2.40 (s， 3H)， 2.24 (s, 3H). 13CNMR ( 125M, DMSO) 5 : 164.9， 161.3， 161.1, 159.4， 150.8, 147.7， 137.7， 137.1， 134.9, 134.3, 132.3， 129.9， 129.1, 127.7, 127.6， 123.9， 117.2，8116.8， 107.5, 59.9， 52.1, 48.9， 42.2， 17.5.MS 0VT+1): 494.3实施例2500ml干燥的四口瓶中，加入乙腈250ml， N- ( 4-曱基-3-氨基苯基)-4- ( 4-曱基-哌唤基-1-曱基)-苯曱酰胺33. 8g和4-曱基-(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊马替尼的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：　以Ｎ－（４－甲基－３－３氨基苯基）－４－（４－甲基－哌嗪基－１－甲基）－苯甲酰胺（Ⅰ）为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和４－甲基－（３－吡啶基）－２－嘧啶酮（Ⅱ）反应得到伊马 替尼；　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1、一种伊马替尼的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤以N-(4-甲基-3-3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(I)为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)反应得到伊马替尼；2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的多肽缩合剂为 鳞六氟磷酸盐或3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，其中 鳞六氟磷酸盐为三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐或(苯并三唑-l-氧 基...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈鑫，廖立新，林复兴，何晓，杨继东，詹华杏，
申请(专利权)人：上海百灵医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]