合成阿戈美拉汀的新方法技术

本发明专利技术涉及合成阿戈美拉汀的新方法。更具体地讲，本发明专利技术涉及工业合成式（Ⅰ）化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及工业合成式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基I 乙酰胺的新方法背景4支术阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理 学性质.实际上，其具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂， 另一方面，其又是5-HT2c受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统 活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、 心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥 胖的活性。已经在欧洲专利EP 0 447 285和EP 1 564 202中对阿戈美拉汀、其制备 以及其在治疗中的应用进行了描述。鉴于该化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业恥溪并且能以良 好的收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法来制备这种化 合物是很重要的。专利说明书EP 0 447 285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八步来 制备阿戈美拉汀，其平均收率{氐于30%。在专利说明书EP 1 564 202中，申请人建立了 一种仅四步的由7-甲 -l-四氢萘酮开始的更有效且更易工业化的合成途径，该途径使得可以以高 再现性的方式获得定义明确的结晶形式的阿戈美拉汀。但是，对新合成途径，尤其是由成本比7-甲氧基-l-四氢萘酮低的起始 材料开始的新合成途径的研究目前仍然是很有意义的。申请人通过继续研究建立了 一种由7-曱氧基-1 -萘酚开始合成阿戈美拉 汀的新方法这种新起始材料的优点是筒单，可以容易地以较低成本大量 获得。此外，7-甲氧基-l-萘酚还具有在其结构中具有萘环结构的优点，其 避免了在合成中包含芳构化的步骤，因此从工业角度看，芳构化步骤一直 都很成问题。此外，这种新方法使得可以以可再现的方式获得阿戈美拉汀并且不需 要进行费力的纯化，获得的阿戈美拉汀具有与其作为药学活性成分应用相 符的纯度。
技术实现思路
具体地讲，本专利技术涉及一种工业合成式(I)化合物的方法在将其羟基官能团转化成一种离去基团如囟素、甲M酸酯或三氟曱磺酸 酯基团后，使其在存在钯的情况下与式(III)的化合物CH2=CH-R (III)缩 合，<formula>formula see original document page 6</formula>(I)，该方法的特征在于使式(II)的7-曱lL^-l-萘酚进行反应:<formula>formula see original document page 7</formula>其中R^示基团——C—NH2或 &其中R'和R"可以相同或不同，各自表示直链或支链(d-C6)烷基或者R'和R"—起形成一种(C2-C3)亚烷基链并且所形成的环可以与苯基稠合，从而得到式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中R如上文所定义，使其进行催化氯化，从而得到式(V)的化合物MeO其中R如上文所定义，使其进行碱或酸水解或用一种二元还原剂/酸系统对其进行处理，从而得到 式(VI)的化合物或其盐酸盐<formula>formula see original document page 7</formula>将其用乙酸钠处理，然后用乙酸酐处理，从而得到式(i)的化合物，将其以 固体形式分离出来。根据本专利技术的方法，式(ni)的化合物优选是一种邻苯二甲酰亚胺化合物，更优选地是N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺。式(III)的化合物还优选是丙烯 酰胺。本专利技术用于获得式(IV)化合物的式(III)化合物的缩合反应有利地是用 四(三苯基膦)钯进行的，该反应优选地是在甲苯的回流下进行的。优选用铊碳来将式(IV)的化合物氩化成式(V)的化合物，尤其是用钯含 量最低为5 %的M来进行。式(V)化合物的水解优选用 一种二元还原剂/酸系统例如NaBH4和乙酸 来进行，或者，当R表示C(0)NH2基团时，式(V)化合物向式(VI)化合物的 转化优选用碱例如NaOBr或NaOCl来进行。由于下面的原因，这种方法尤其有价值-其使得可以由简单、低成本的起始材料开始，以极佳的收率在工业规 模获得式(I)的化合物；-本专利技术选择的操作条件使得在与式(III)化合物偶合的过程中可以完 全控制区域选择性；画因为在起始底物中存在萘环系统，从而使得可以避免芳构化反应；-最后，以可再现方式获得的式(I)的化合物具有专利说明书EP1564202 中所述的晶形特性。根据本专利技术方法获得的式(IV)化合物是新的并且可在阿戈美拉汀的合 成中用作中间体，在阿戈美拉汀的合成中，使其进行还原反应，然后使其 进行水解反应，然后使其与乙酸酑进行偶合反应。具体实施例方式用下文的实施例对本专利技术进行非限制性i兑明。实施例1:]\-『2-(7-甲^1&-1-萘基)乙基l乙酰胺 步骤A:三氟甲磺酸7-甲l^-l-萘基酯在一个反应器中，将2,7g7-曱lLi^l-萘酚、l.l当量三氟甲磺酸酐和l.l 当量2，6-二-叔-丁基-4-甲基-吡啶引入到二氯曱烷(45 ml)中。将该混合物在 回流下加热12小时，然后对其进行过滤，将液体用1N HCI溶液洗涤，然后 用饱和NaCl溶液洗涤。将有拟目蒸发并将所得残余物用 色镨进行纯化 (洗脱剂:CH2C12/甲基-环己烷I/9)，从而以91 %的收率得到油状的化学纯度 高于99%的标题产物。步骤B: 2-[2-(7-甲IL^-l-萘基)乙烯基-lH-异吲哚-l，3(2H)-二酮在一个反应器中，将2g步骤A获得的化合物、2当量N-乙烯基邻苯二甲 酰亚胺、1.25当量二异丙基乙基胺和0.05当量四(三苯基膦)把引入到甲苯中 并将其在回流下进^f于加热。使该反应在回流下继续进行12小时，然后将该 反应混合物冷却至环境温度。向其中加入乙酸乙酯，然后用水和1N HC1 溶液对其进行洗涤。在蒸发掉溶剂后，将所得残余物用硅胶色谱进行纯化 (洗脱剂:二氯甲烷/庚烷m,然后是二氯甲烷)，从而以80%的收率获得化学 纯度高于95。/。的标题产物。 熔点146°C步骤C: 2-[2-(7-甲iL^-l-萘基)乙基HH-异丐l哚-l，3(2H)-二酮在一个反应器中，将2g步骤B获得的化合物和lg 5 %的M在氢气压和 环境温度下引入到甲醇/THFl/2的混合物中。在使其反应8小时后，对该反 应混合物进行过滤。在蒸发掉溶剂后，以定量收率获得化学纯度为95%的 标题产物。 熔点:154'C歩骤D: 2-(7-甲|^-1-萘基)乙胺在一个反应器中，将lg步骤C获得的化合物和5当量NaBH4引入到2-丙 醇/7jC6/l的混合物中并将该混合物在环境温度下进行搅拌。然后，向其中加 入乙酸(0.2当量)并将该反应混合物在80。C下加热8小时。在蒸发掉溶剂并进 行水与甲苯的共蒸发后，将所得粗品残余物在不进行进一步纯化的情况下 直接用于乙酰化反应。歩骤E: N-2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺在一个反应器中，将5g步骤D获得的化合物和2g乙酸钠引入到乙醇中。 对该混合物进行搅拌，然后向其中加入2.3 g乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
工业合成式（Ⅰ）化合物的方法　＊＊＊　（Ⅰ），　该方法的特征在于使式（Ⅱ）的７－甲氧基－１－萘酚进行反应：　＊＊＊　（Ⅱ），　在将其羟基官能团转化成一种离去基团如卤素、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团后，使其在存在钯 的情况下与式（Ⅲ）的化合物：ＣＨ↓［２］＝ＣＨ－Ｒ（Ⅲ）缩合，　其中Ｒ表示基团－＊－ＮＨ↓［２］或＊＊＊，　其中Ｒ′和Ｒ″可以相同或不同，各自表示直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或者Ｒ′和Ｒ″一起形成一种（Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［３］）亚烷基链并且所形成的环可以与苯基稠合，　从而得到式（Ⅳ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅳ）　其中Ｒ如上文所定义，　使其进行催化氢化，从而得到式（Ⅴ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅴ），　其中Ｒ如上文所定义， 　使其进行碱或酸水解或用一种二元还原剂／酸系统对其进行处理，从而得到式（Ⅵ）的化合物或其盐酸盐：　＊＊＊　（Ⅵ），　将其用乙酸钠处理，然后用乙酸酐处理，从而得到式（Ⅰ）的化合物，将其以固体形式分离出来。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C哈杜安，JP勒库夫，N布拉格涅尔，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[]