本发明专利技术属于药物领域，涉及３－位取代的吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶酮类化合物（Ｉ），其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ的定义同说明书，本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，涉及一类3-位取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶酮类化合物，本 专利技术还涉及该化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。喹诺酮类药物作为抗菌药已有三十多年的历史，主要是通过抑制细菌DNA拓扑异 构酶，即回旋酶而发挥抗菌作用的。但是最近Wentland等人发现，3-喹啉酮羧酸衍生物 WIN57294也能与哺乳动物的Top II相互作用。利用Hela细胞Top II进行的DNA断裂测 试中发现其EC5tl达7. 6 μ M。而且研究还发现，一些3-位非羧酸衍生物也有相似的抗肿瘤活 性，如3-(2，6-二羟基苄基)衍生物(WIN64593)的EC5tl值为96 μ Μ。另外，喹啉酮的7-位 用其他吡啶、4-甲基-1-哌嗪基或吡咯取代，或用NH2或F取代5-位氢活性仍然保留，8-位 氟或甲氧基取代可增强抗肿瘤活性(参见中国药学杂志，1997，32，4529;药学学报，1998， 33，121)。在专利文献CN 03132296. 4中，我们制备了喹啉酮3位被苯并咪唑、苯并噁唑及苯 并噻唑取代的化合物，在体外抗肿瘤活性测试中表现了较强的抗肿瘤活性。但对吡啶并[2， 3-d]嘧啶6-位取代是否具有相应的特征尚未有报导。
技术实现思路
本专利技术公开了一类3-位取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶酮类化合物⑴ 其中，R1代表H、C1 Cltl的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基、C1 Cltl的烷氧基、 羧基或腈基取代的C1 Cltl的烃基；R2代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、C1 Cltl的烷氧基、C1 Cltl的烃基、或被 卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的C1 Cltl的烃基；R3地代表H、卤素、羟基、硝基、氨基、取代氨基、C1 Cltl的烃基、C1 Cltl的烷氧 基、五元或六元的芳基、或被卤素、硝基、氨基、甲基或甲氧基取代的五元或六元的芳基，所 述芳基是含有1或2个选自N、0或S的杂环基；其中取代氨基为R4NH或R4R5N,其中R4或 R5为C1 C6的烃基，或R4、R5连接成环状或者通过1 3个杂原子连接成环状。X 代表 0、S 或者 NH。R1优选代表H、C1-C4的烷基、或卤素取代的C1-C4的烷基。R2优选代表H、卤素、硝基、氨基、C1 C4的烷氧基、C1 C4的烃基。R3优选代表H、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪基、或被甲基、乙基或乙酰基取即以通式I中R2 = H的化合物为原料，直接进行硝化，得通式I中R2 = NO2的化 合物；将硝基还原，得通式I中R2 = NH2的化合物。药理试验证明，本专利技术的化合物I具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药， 本专利技术提供的该化合物的制备方法简单、有效。本专利技术化合物的细胞毒活性数据本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10%小 牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，于96孔培养板内每孔接 种100 μ 1 (含1000个细胞/孔)。设不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37°C、5%C02 温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入100 μ 1 0.5% MTT溶液(RPMI 1640配制)。37°C 保温4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150 μ 1溶解Formazan颗粒，振荡，用酶标仪检测(参 比波长450nm、检测波长570nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度对数值对抑制 率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对癌细胞的半数抑制浓度(IC5tl)。试剂来源MTT 溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma 公司进口； RPMI 1640培养基GIBC0公司产品；胰酶(Trypsin) :GIBC0公司产品；DMSO(二甲基亚砜)北京化工厂生产；小牛血清军区兽医防治中心提供。代的哌嗪基 本专利技术的化合物(I)可用下列方法制备 其中Ri、R2、R3、X的定义同前。当R2为NO2或NH2时，其制备方法包括如下步骤当通式(I)中R2为NO2或NH2时，其制备方法可由反应式2表示 通式(I) 上述试验数据表明本专利技术化合物对人肺癌细胞(A549)、人早幼粒白血病细胞 (HL-60)、人低分化胃腺癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(SMMC-7721)有强的细胞毒作用。其中，大部分化合物的细胞毒活性与阳性对照药相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以 化合物的细胞毒活性来体现的，所以本专利技术化合物具有较强的抗肿瘤活性，可以与药用载 体混合，制备抗肿瘤药物。本专利技术还提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上 可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶 囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。一般地，本专利技术的化合物用于治疗时，人用剂量范围为2mg 2000mg/天。也可根 据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。具体实施例方式实施例18-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-2-(苯并咪唑基)吡啶并[2，3_d] 嘧啶(LWl)将吡哌酸(5. 00g, 17mmol)，邻苯二胺(2. 07g, 17mmol)研磨混勻，加入IOOml三 颈瓶中，加入PPA (30ml)，氮气保护下升温至130-140°C，保温15min使反应呈均相，升温至 170°C反应4h，薄层板监测至原料消失，停止反应。冷却至10(TC，反应液剧烈搅拌下倾入 500ml碎冰中，析出大量固体，用NaOH中和至pH = 8，抽滤，干燥，得棕黄色固体2. 61g。产 率 40. 9%。熔点 305 306C。EI-MS(m/z) :375，345，333，319，306，86 ；IR =3423,2979,28611642,1610，1473，1270，1036，809，775CHT1。1HWR(DMSO-C^)S :1.26(t，J = 7. OHz, 3H, CH2-CH3), 2. 73 (br, 4H, 2 XN-CH2), 3. 88 (br, 4H, 2 X N-CH2), 4. 41 (q, J = 7. 0Hz，2H，CH3-CH2), 7. 16(s，2H，Ar-H), 7. 58 (d, J = 7. 49Ηζ，2Η, Ar-H)，9· 07 (s，1Η，Ar-H)，9· 2 (s，1H，Ar-H)。实施例28-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-(哌嗪-1-基)-6-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]吡啶 并[2，3-d]嘧啶(LW 2)将Iwl (1. OOg, 2. 7mmol)溶于7ml浓硫酸中，冰盐浴冷至0 °C，缓慢滴加浓硝酸 (0. 28ml，4mmol)，温度保持在0°C左右，加毕，室温搅拌10h，升温至40_45°C反应lh，薄层板 监测至原料消失，将反应液倾至150ml冰水中，析出固体，用NaOH调至pH = 8，抽滤，真空干 燥，柱层析得0.66g黄色固体。产率39. 5%。熔点280 282°C。EI-MS(m/z) :420，404，378，352，80。IR :3448，3240，2926，2848，1618，1526，14本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中，Ｒ↓［１］代表Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基、Ｃ１～Ｃ１０的烷氧基、羧基或腈基取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烃基； Ｒ↓［２］代表Ｈ、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烃基； Ｒ↓［３］地代表Ｈ、卤素、羟基、硝基、氨基、取代氨基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烃基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烷氧基、五元或六元的芳基、或被卤素、硝基、氨基、甲基或甲氧基取代的五元或六元的芳基，所述芳基是含有１或２个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂环基；其中取代氨基为Ｒ↓［４］ＮＨ或Ｒ↓［４］Ｒ↓［５］Ｎ，其中Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烃基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］连接成环状或者通过１～３个杂原子连接成环状； Ｘ代表Ｏ、Ｓ或者ＮＨ。
【技术特征摘要】
通式(I)的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐其中，R1代表H、C1～C10的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基、C1～C10的烷氧基、羧基或腈基取代的C1～C10的烃基；R2代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烃基、或被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的C1～C10的烃基；R3地代表H、卤素、羟基、硝基、氨基、取代氨基、C1～C10的烃基、C1～C10的烷氧基、五元或六元的芳基、或被卤素、硝基、氨基、甲基或甲氧基取代的五元或六元的芳基，所述芳基是含有1或2个选自N、O或S的杂环基；其中取代氨基为R4NH或R4R5N，其中R4或R5为C1～C6的烃基，或R4、R5连接成环状或者通过1～3个杂原子连接成环状；X代表O、S或者NH。FSA0000026145770...
【专利技术属性】
技术研发人员：李志裕，吴保祥，任晓东，张晓芸，王举波，宋丽娟，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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