一种抗高血压药物替米沙坦的制备方法。它是以２－正丙基－４－甲基－６－羧基甲酯苯并咪唑（化合物ＩＩ）与４’－溴甲基联苯－２－腈（化合物ＩＩＩ）进行亲核取代，生成化合物ＩＶ，ＩＶ再进行酯水解后得到化合物Ｖ，化合物Ｖ再与Ｎ－甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物ＶＩ，化合物ＶＩ再经过腈基水解，即得到替米沙坦（化合物Ｉ）。该工艺具有路线短、成本低的优点，且反应条件易控制，操作简便，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗高血压药物替米沙坦的制备方法。
技术介绍
替米沙坦(Telmisartan)系由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1991年 获准德国专利EP502，314，1998年11月首先批准在美国上市，它是一种新型的降血压药物， 是一种特异性血管紧张素Π受体(AT I型)拮抗剂。已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经 N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯 并咪唑-2-基)苯并咪唑(VII)，VII与4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应得 到化合物ν ΙΙ,ν ΙΙ再水解为最终产物替米沙坦(I) (RiesU，Mihm G，NarrB等，J MedChem， 1993，36 =4040-4051)。工艺路线如下图 经过改进，也可采用4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯或4’-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯 与II反应后再水解为替米沙坦(沈敬山，李剑峰，严铁马等，替米沙坦的合成新路线，Appl. No. :CN01026367.9，2001)。在已有制备方法中，都是先用酯基保护4，-溴甲基联苯-2-羧 酸的羧基，再与II反应，但4’ -溴甲基联苯-2-羧酸酯需另行制备，从而总的合成步骤较 多，生产成本也较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是要提供一种合成步骤少，生产成本也较低的一种更为简便的替米 沙坦制备方法。本专利技术的目的是这样实现的，其特征在于合成线路如下 以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联 苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV，IV再进行酯水解后得到化合物V， 化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI，化合物VI再经过腈基水解，即得 到替米沙坦(化合物I)。以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联 苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂，反应 得到中间体IV，反应温度优选为10-80°C，反应时间为1 12小时，反应溶剂可选用DMF、 DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等。所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。所述的无机碱选用如NaOH、KOH、CsOH, Ba (OH)2, Ca (OH)2, Sr (OH)2, NaHC03、KHCO3> Na2CO3、K2CO3 或、Cs2CO3。化合物IV经过酯水解反应生成化合物V，是采用无机碱为碱性试剂，反应温度为 20-80 °C，反应时间为1 8小时，反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、水、甲 醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1，4_ 二氧六环与水的混合物下进行水解，所述 的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲 基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下，缩合得到化合物VI，反应温度为20 160°C。N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲 基邻苯二胺硫酸盐；脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或p205。化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行 水解，以(^ (5低级醇与水的混合溶剂为溶剂，其比例为醇水=1 9 9 1(V V), 反应温度20 160°C，反应时间2 20小时，采用的酸是硫酸、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰 乙酸、氢溴酸/冰乙酸中的一种或一种以上。化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在碱性条件下进 行水解，碱性物质选用无机碱或有机碱，无机碱选用NaOH、KOH、CsOH、Ba (OH) 2、Ca (OH) 2、5 Sr(0H)2、KHC03、K2C03、NaC03或CsC03中的一种或一种以上；有机碱选用甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钾中的一种或一种以上。化合物VI的腈基在酸性或碱性条件下进行水解，水解溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧 六环、吡咯烷酮类中的一种或一种以上与水的混合溶剂，其比例为溶剂水=1 9 9 KV V)，反应温度20 160°C，反应时间2 20小时。本专利技术提供的制备替米沙坦的方法，与已有的合成工艺相比，具有以下优点1)采用4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)先与单咪唑连接，再与N-甲基邻苯 二胺及其盐缩合形成替米沙坦甲酯，由于4’ -溴甲基联苯-2-腈的前体化合物(4’ -甲基 联苯-2-腈)已有市场供应，只需一步即可制得4’ -溴甲基联苯-2-腈。减少了整个路线 的反应步骤。2)4’-溴甲基联苯-2-腈与苯并咪唑环的亲核取代反应是制约整个工艺成本的一 步，将该步放在合成路线的前端，可以大大降低合成成本。从而使该路线总的反应步骤和合 成成本少于已有的文献报道路线，且反应条件易控制，操作简便，适合于大规模生产。具体实施例方式以下实施例用于进一步说明本专利技术，但不限于本专利技术的内容本专利技术的合成线路如下NC.Λ //\ /=\ 亲核取代+ BrH2CMeOOCπmCNVII以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联 苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV，IV再进行酯水解后得到化合物V， 化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI，化合物VI再经过腈基水解，即得 到替米沙坦(化合物I)。本专利技术中以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基 联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂，反C NΛV CyvNCHDWNCV/NL CH6应得到中间体IV，反应温度优选为10-80°C，反应时间为1 12小时，反应溶剂可选用DMF、 DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲 烷或二氯乙烷等；所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺；所述的无机碱 选用如 NaOH、KOH、CsOH, Ba (OH)2, Ca (OH)2, Sr (OH) 2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3 或、Cs2CO3。化合物IV经过酯水解反应生成化合物V，是采用无机碱为碱性试剂，反应温度为 20-80 °C，反应时间为1 8小时，反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、水、甲 醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1，4_ 二氧六环与水的混合物下进行水解，所述 的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲 基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下，缩合得到化合物VI，反应温度为20 160°C。N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲 基邻苯二胺硫酸盐；脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或p2O5。化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行 水解，以(^ (5低级醇与水的混本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备替米沙坦的方法，其特征在于：合成线路如下： ＊＊＊ 以２－正丙基－４－甲基－６－羧基甲酯苯并咪唑（化合物Ⅱ）与４’－溴甲基联苯－２－腈（化合物Ⅲ）进行亲核取代，生成化合物Ⅳ，Ⅳ再进行酯水解后得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ再与Ｎ－甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ再经过腈基水解，即得到替米沙坦（化合物Ⅰ）。
【技术特征摘要】
一种制备替米沙坦的方法，其特征在于合成线路如下以2 正丙基 4 甲基 6 羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’ 溴甲基联苯 2 腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV，IV再进行酯水解后得到化合物V，化合物V再与N 甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI，化合物VI再经过腈基水解，即得到替米沙坦(化合物I)。FDA0000025725040000011.tif2.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法，其特征在于以2-正丙基-4-甲 基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’ -溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核 取代，生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂，反应得到中间体IV，反应温度优选为 10-80°C，反应时间为1 12小时，反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、卩比咯烷酮类、 六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等。3.根据权利要求2所述的制备替米沙坦的方法，其特征在于所述的有机碱选用如醇 钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。4.根据权利要求2所述的制备替米沙坦的方法，其特征在于所述的无机碱选用如 NaOH, KOH、CsOH, Ba (OH) 2、Ca (OH) 2、Sr (OH)2, NaHC03、KHCO3> Na2C03、K2CO3 或、Cs2C03。5.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法，其特征在于化合物IV经过酯水解反 应生成化合物V，是采用无机碱为碱性试剂，反应温度为20-80°C，反应时间为1 8小时， 反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的 混合物或1，4_ 二氧六环与水的混合物下进行水解，所述的无机碱选用N...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐金龙，查高峰，何安，张艳飞，
申请(专利权)人：宜昌长江药业有限公司，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]
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