制备替米沙坦的方法技术

本发明专利技术是涉及一种制备替米沙坦的新方法，其包括使２－正丙基－４－甲基－６－（１′－甲基苯并咪唑－２′－基）－苯并咪唑与上述通式（Ⅳ）化合物反应，其中Ｚ表示离去基团，以得到化合物２－氰基－４′－［２″－正丙基－４″－甲基－６″－（１′″－甲基苯并咪唑－２′″－基）苯并咪唑－１″－基甲基］联苯，接着水解该腈官能团，得到酸官能团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备4′-联苯-2-羧酸(INN替米沙坦(telmisartan))的新方法。
技术介绍
替米沙坦是一种血管紧张肽-II-受体拮抗剂，如EP-502314 B1所述，其适于治疗高血压及其它医学病症。该活性物质具有以下结构 替米沙坦通常以游离酸的形式制备及出售。如WO 00/43370所示，结晶型替米沙坦以两种具不同熔点的多态形式(polymorphic forms)存在。受到热及水份的影响，较低熔点的多态形式B会不可逆地改变成较高熔点多态形式A。迄今，替米沙坦的工业合成法包括使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑(I)与4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(II)反应，接着根据以下流程附图说明图1进行皂化 图1 在EP-502314 B1的通用名词说明中，在第一反应步骤中通过亲核取代进行的偶合反应称为方法b，并且在该专利说明书内，以实验室规模使用三氟甲基乙酸进行叔丁酯基团的皂化反应作为实施例1。在工业上，直到现在仍使用浓缩的水性氢溴酸进行皂化反应。由专利说明书中已知的合成法按照比例扩大成大规模工业法时，令人惊讶地发现存在许多问题。因此，由已知方法制备的活性物质，需在进行一系列处理步骤后(粗产物并不具有所需纯度，除非进行再结晶两次)，才能得到令人满意的品质，并且在分离该物质时需要很长的离心及干燥时间。根据流程图1进行工业规模合成的替米沙坦，需要将其产物进行第二结晶反应以完成纯化。在绝对必要的所述结晶步骤中，结晶出的目的产物的形态会导致预想不到的问题。呈长针形式沉淀的产物很难被过滤，洗涤并分离，并且由于含有溶剂，所以也需要很长干燥时间，并在进行所述干燥方法时会形成很硬的大块状物。将这些块状物磨碎会产生干燥粉末，其很容易产生静电，因此实际上很难倾注。产物的上述不良性质已经常被证明是大规模制备化合物的主要障碍，因为其会使该产物不能够大量地再现性制备，并且很难得到高纯度产物或仅在额外高的技术成本的条件下可以得到。因此，本专利技术的目的为提供另一种，其可大规模使用，并可以容易地处理、纯化、分离替米沙坦，且不会产生上述的缺点。
技术实现思路
从技术观点令人惊讶的发现，使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑 与通式(IV)化合物 反应，其中Z表示离去基团，例如，卤原子，如氯、溴或碘原子，或取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基，苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，以得到化合物2-氰基-4′-联苯， 如果需要，可以对其进行处理(步骤(a))，并接着使腈水解产生酸官能团(步骤(b))，如果需要，在处理时可以使化合物(V)向其盐酸盐转化，这与流程图1所示合成法相比较具有许多优势，具体地，其并不具有上述由传统方法大规模制备的缺点。实施方式步骤(a) 化合物(I)与通式(IV)化合物的反应，可以在例如0至100℃的温度下，在溶剂或溶剂混合物例如，二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇、二甲基乙酰胺/叔丁醇、甲苯及苯中，任选在酸结合剂例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、甲氧基钾、叔戊氧基钾(potassium-tert.pentoxide)、叔丁氧基钾(potassium tert.butoxide)、正丁氧基钾(potassium-n-butoxide)、氢化钠、三乙胺或吡啶的存在下进行，其中三乙胺或吡啶也可作为溶剂，其中通式(IV)中的Z优选为卤原子，特别优选为溴原子。其中若碱为固体，优选以粉末形式使用。优选在0至30℃的温度下，在氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁氧基钾的存在下，在下述溶剂或溶剂混合物中进行化合物(I)与通式(IV)化合物的反应，其中所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇及二甲基乙酰胺/叔丁醇。更优选在0至20℃的温度下，在氢氧化钾存在下，在二甲基乙酰胺或二甲基乙酰胺/叔丁醇中进行化合物(I)与通式(IV)化合物的反应。处理步骤反应结束后，除去溶剂，如在水注真空(water-jet vacuum)下馏去，使残留物用溶剂处理，在所述溶剂中腈(V)在该温度下仅具有有限的溶解性或在一定程度上是可溶的，例如，经醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇处理，经芳香烃例如苯或甲苯处理，经醚性溶剂(etherealsolvent)例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷或叔丁基甲基醚处理，优选醚性溶剂具体为叔丁基甲基醚，或者经水处理，吸滤由冷却至10-20℃后所沉淀的晶体，然后先用所用溶剂洗涤，再用水洗涤。如果需要，将该产物在升高的温度下例如50-100℃，于真空干燥柜内干燥。通常可得到具有介于理论产率的80-90％的优良产率以及优良品质(根据HPLC，纯度＞99.5％)的腈(V)。步骤(b)使该腈官能团转化成羧基的后续水解，在80-200℃的温度下，在酸例如三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸或磷酸的存在下，或在碱或在其酐的存在下，其中碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化钙，可以方便地在水、有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中进行，其中有机溶剂可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷，乙二醇、丙二醇、二乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或二乙二醇单甲醚，其中该反应所需的水也可以是一种所使用试剂如一种上述水性酸(aqueous acid)的成分，或可以在反应条件下由试剂产生，可能由上述碱金属氢氧化物之一产生。优选地，该腈官能团的水解，在140-200℃的温度下，优选在155-185℃的温度下，在碱具体是在氢氧化钾的存在下，在选自乙二醇/水和丙二醇/水的高沸点溶剂体系中进行。处理步骤在反应结束后，例如通过在水注真空中蒸馏而移去溶剂，残留物经水稀释，并溶解在盐酸，例如，用5-约32％(浓)盐酸，优选5-20％的盐酸，从而使替米沙坦盐酸盐结晶析出。使结晶悬浮液冷却至10-25℃，若需要，可以在该温度下搅拌一些时间，如至多3小时。吸滤晶体后，将其用水洗涤，并且如果需要，可以在升高的温度下例如50-120℃，将其置于真空干燥柜内干燥。可以按照常用方法，例如通过用碱金属氢氧化物溶液的滴定，由替米沙坦盐酸盐释放出酸形式的替米沙坦。例如，可以使用类似WO 0043370(第3页第6行-第4页第38行，以及实施例1-3)中所述的方法释放出酸形式。就大规模制备而言，根据本专利技术的方法具有下述显著优点·式(IV)化合物，具体是4′-溴甲基-2-氰基联苯，可进行大量生产并且可廉价得到；·根据步骤(a)的组份(I)及(IV)的偶合，可以在高浓度和相应高的通过物料量的条件下进行，具体使用叔丁基甲基醚所进行的处理可以产生呈沉淀物形式的腈(V)，所述腈(V)很容易过滤并洗涤，因此不需要额外烦琐的处理程序；·所得腈(V)具有介于理论产率的80-90％的优良产率，并且具有优良品质(根据HPLC的纯度＞99.5％)；·在步骤(b)中，腈(V)的皂化反应也可达到＞理论产率的95％的优良产率；·可以以两性电解质的形式，或优选使用以盐酸沉淀得到的盐酸盐形式分离目的产物替米沙坦，其中所述盐酸盐易于过滤，因此易于被纯化。以根据本专利技术具体优选方案，可采用以下方法步骤(a)全部所述数量是指0.1摩尔化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备替米沙坦的方法，其中（ａ）使如下通式的２－正丙基－４－甲基－６－（１′－甲基苯并咪唑－２′－基）－苯并咪唑＊＊＊（Ⅰ）与如下通式的化合物反应＊＊＊（Ⅳ）其中，Ｚ表示离去基团，和如果需要，处 理得到的化合物，（ｂ）将如此得到的下式化合物２－氰基－４′－［２″－正丙基－４″－甲基－６″－（１′″－甲基苯并咪唑－２′″－基）苯并咪唑－１″－基甲基］联苯的氰基，＊＊＊（Ⅴ）由水解转化为酸官能团，并且如果需要 ，可以在处理过程中将如此得到的替米沙坦转化为盐酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺伯特豪尔，罗尔夫达克，赫尔穆特海特格，奥利弗迈耶，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]