本发明专利技术涉及式（Ｉ）吲哚二酮类化合物和式（ＩＩ）吲哚二酮类化合物扩环衍生物，具有抑制ＨＬ－６０细胞生长的活性，用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种二酮吲哚类化合物及 其扩环衍生物、制备方法及其应用。
技术介绍
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是主要治疗手段，肿瘤细胞多药耐药 性(multi-drug resistance,MDR)的产生是化疗失败的主要原因。MDR是肿瘤细胞防止外 界各种具有不同结构和不同作用机制的药物侵犯的一种保护性机制，由一种药物诱发但同 时又对其它多种结构和作用机制迥异的药物产生交叉耐药。克服MDR的一种重要的途径是 寻找作用于肿瘤细胞多个不同位点的多靶点药物。靛玉红(indirubin)作为我国传统中医处方当归芦荟丸的有效成分，单独用药 对于慢性粒细胞白血病及髓细胞白血病有明显疗效，而对骨髓无明显抑制作用，因此靛 玉红及其衍生物的抗肿瘤研究受到广泛关注，参见Nam，S. ；Buettner, R. ；Turkson, J.； Kim, D. ；Cheng, J. Q. ；Muehlbeyer, S. ；Hippe, F ；Vatter, S. ；Merz, K. H. ；Eisenbrand, G. ；Jove, R. Indirubinderivatives inhibit Stat3 signaling and induce apoptosis in human cancer cells . Proc Natl AcadSci USA，2005，102 :5998_6003。靛玉红 及衍生物的作用靶点极其广泛，已报道的有周期依赖性蛋白激酶(cyclin-cbpendent kinases, CDKs)，糖原合酶激酶 _3 (glycogen synthasekinase-3，GSK-3)，糖原磷酸化酶 b (glycogen phosphorylase b), c_Src 激酶(c_Sr c kinase),以及芳(香)烃受体(Ah) 等，参见Kritsanida, M. ；Magiatis, P. ；Skaltsounis, A. L. ；Peng, Y. ；Li, P. ；ffennogle, L.P.Synthesis and antiproliferative activity of 7-azaindirubin-3 ' -oxime, a 7-azaisostere of the natural indimbin pharmacophore. JNat Prod,2009,72 2199-2202。靛玉红是2-酮吲哚衍生物，我们对其进行结构优化，设计合成了一系列结构全新 的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物，为一类新的抗肿瘤候选药物。
技术实现思路
本专利技术的技术任务在于提供一种具有抗肿瘤活性的吲哚二酮类化合物及其扩环 衍生物。本专利技术的另一任务在于提供一种吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的制备方法。本专利技术还提供一种吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的制药用途。专利技术综述本专利技术设计、合成了一系列吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物，活性实验结果表 明，该类化合物具有显著的抑制HL-60细胞生长的作用。专利技术详述本专利技术的吲哚二酮类化合物(I)及其扩环衍生物(II)，结构通式如下 其中， R2 为 上述通式(I)表示的吲哚二酮类化合物的制备方法，合成路线如下 路线A:(i)其中，试剂与反应条件如下i.发烟硝酸、浓硫酸、-10 0°C、lh;ii.对甲 苯磺酸，新戊二醇、环己烷、回流14h;iii.N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，K2C03，氯化苄或 2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺，85°C，40min ;iv.氢气，10%钯碳，乙酸乙酯，室温，4h ；v.酰 氯，，乙酸乙酯，K2C03，0°C以下至室温，2h ；vi.冰乙酸/浓盐酸=9/1 (体积比)，30°C，12h。将上述的吲哚二酮类化合物进行扩环反应，可得通式(II)的扩环衍生物。合成路 线如下路线B: 其中，试剂与反应条件如下vii.金属钠和甲醇，110°C，2h。下面对制备方法做进 一步详细的说明一、吲哚二酮类化合物的制备方法，步骤如下(1) 1摩尔2，3- 二酮吲哚加入到5升浓硫酸中搅拌至完全溶解后，在-10 0°C下 滴加1. 3mol的发烟硝酸，滴毕，0°C反应lh，将反应液倾入碎冰中，剧烈搅拌，析出亮黄色固 体，过滤，水洗数次，干燥得产物5-硝基-2，3- 二酮吲哚1 ；(2)将上述产物5-硝基-2，3- 二酮吲哚1和新戊二醇按摩尔比1 1加入环己 烷中，每1摩尔中间体1用环己烷4. 4升，加入催化量对甲苯磺酸，回流反应14h，冷却至室 温，过滤，滤饼以适量5% Na2C03洗，然后水洗，干燥，得淡黄色固体。柱层析分离纯化，使用 石油醚乙酸乙酯(6 1 3 1体积比)系统梯度洗脱得5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊 二醇吲哚2 ；(3)将上述产物5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚2、无水碳酸钾和2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺或氯化苄按摩尔比为1 2 1.1 1.2加入N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)中，85°C反应40min，反应液冷却至室温，倒入100mL冰水中，搅拌，析出固体， 过滤，滤饼水洗，干燥，得淡黄色固体。柱层析分离纯化，使用石油醚乙酸乙酯(6 1 1 1体积比)系统梯度洗脱，得1-取代-5-硝基_2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3 ；(4)将1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3加入重蒸的乙酸乙酯溶液 中，在钯碳催化下，通入氢气，室温反应4h，滤除钯碳，得1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新 戊二醇吲哚4，不经分离直接用于下一步酰胺化反应；(5)将1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4、无水碳酸钾、酰氯按摩尔比 为1 1. 1 1.1混合，室温反应2h，反应液加蒸馏水，搅拌至碳酸钾溶解，分层，有机层依 次用5 % NaOH，3 %稀盐酸，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得N-(1-取代-2 酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5 ；(6)将N- (1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5加入至体积比9/1的 冰乙酸/浓盐酸混合溶液中，30°C搅拌12h，反应液冷却至室温，加蒸馏水析出沉淀，过滤， 滤饼水洗，干燥，得红色固体，固体用甲醇洗涤或95%乙醇重结晶即得目标产物N-(l-取 代-2，3-二酮吲哚-5-基)酰胺6。以上步骤中涉及的试剂浓度％均为质量百分比。二、吲哚二酮类化合物的扩环衍生物的制备方法，步骤如下(7)惰性气体保护下，将金属钠加入至重蒸无水甲醇中，回流；加入N-(l_取代-2，3-二酮吲哚-5-基)酰胺6，110°C反应2h，反应液冷却至室温，加冰水，搅拌，滤除不溶物， 水溶液依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗涤。水层转入烧杯中，加浓盐酸中和至PH 2，析出沉淀， 过滤得白色或灰白色滤饼，干燥。柱层析或将其溶于PH 10的碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯 萃取，减压蒸出溶剂纯化得扩环产物3-羟基-4-氧代喹啉类化合物II。优选的，步骤(3)中所述的1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚为1-(2- (4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-5-硝基_2_酮_3_酮缩新戊二醇吲哚或1_苄 基-5-硝基-2-酮-3-酮缩本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的吲哚二酮类化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ↓［１］为＊＊＊或＊＊＊； Ｒ↓［２］为＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，耿敬坤，谭艳梅，刘古月，刘俊杰，梁雯，李婷，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。