一种制备氯吡格雷手性中间体（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸甲酯的化学－酶法制造技术

本发明专利技术提供一种制备抗血栓药物氯吡格雷手性中间体（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸甲酯的化学－酶法。该方法以（Ｒ，Ｓ）－邻氯苯甘氨酸为原料，利用酰化剂衍生为（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸。以固定化青霉素酰化酶为生物催化剂，在水介质中对映选择性催化（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸为（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸、苯乙酸和（Ｒ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸。（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸在甲醇中转化为（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，然后解盐形成（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸甲酯。（Ｒ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸与有机酸共熔消旋为（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸，用于循环拆分。方法具有收率和光学纯度高，环境友好的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物催化水解制备手性药物中间体技术，具体是一种制备氯吡格雷手 性中间体(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的化学-酶法。
技术介绍
氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名为(S)-a-(2_氯苯基)_4，5，6，7_ 四 氢噻吩并吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯((S) - a - (2-chlorophenyl) -4,5,6, 7-tetrohydrothieno pyridine_5 (4H)-acetic acid methylester)。氯口比格雷由日 本第一制药和法国赛洛非(Sanofi)公司共同开发，1998年在美国上市。氯吡格雷在体外 无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化为活性代谢物。活性代谢物与血小板膜上 的二磷酸腺苷(ADP)受体不可逆结合，抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体(GP Ilb/IIIa)活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。氯吡格雷临床 上主要用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。CJ氯吡格雷的制备方法主要有两条技术路线1)合成氯吡格雷消旋体，然后采用樟 脑磺酸等手性拆分剂拆分得到(S)-对映体；2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备抗血栓药物氯吡格雷手性中间体（Ｓ）－邻氯苯甘氨酸甲酯的化学－酶法，包括下列步骤：　　１）、（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸制备：在－１０－１０℃和ｐＨ８－１０条件下，将（Ｒ，Ｓ）－邻氯苯甘氨酸搅拌溶解在ＮａＯＨ溶液中，在冰浴条件下滴加酰化剂，其中（Ｒ，Ｓ）－邻氯苯甘氨酸、ＮａＯＨ及酰化剂的摩尔比为１∶２－３∶１－３；滴加完毕后，室温下反应６－２４ｈ；反应完成后用盐酸调ｐＨ１－２，搅拌下析出（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸固体；　　２）、（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸酶催化水解：在２０－４０℃和ｐＨ８－１０条件下，每升水中０．１－０．５ｍｏｌ的（Ｒ，Ｓ）－Ｎ－苯乙酰邻氯苯甘氨酸在...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏仕文，方国兰，
申请(专利权)人：重庆凯乐尔生物催化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]