一种3CL蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种作为3CL蛋白酶抑制剂的化合物、其化合物的制备方法及其治疗和/或预防病毒感染，如冠状病毒感染中的用途。实验证实这些化合物对3CL蛋白酶具有较强的抑制作用，可通过抑制病毒主蛋白酶3CL的活性，阻断病毒的复制，达到抗病毒的治疗效果。作为治疗和/或预防冠状病毒感染的前景化合物。或预防冠状病毒感染的前景化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种3CL蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一类可作为3CL蛋白酶抑制剂的化合物以及所述化合物的用途。

技术介绍

[0002][0003]虽然多数SARS
‑
CoV
‑
2患者预后良好，但其对于年老等高风险人群具有极高的致病性，且易发展成严重、甚至致命的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)。SARS
‑
CoV
‑
2属于乙型冠状病毒属，是一种有包膜的正单链RNA(+ssRNA)病毒。它通过刺突糖蛋白(spike glycoprotein)结合血管紧张素转化酶2(angiotensin
‑
converting enzyme 2，ACE2)进入宿主细胞，脱壳并释放病毒RNA基因组入胞浆，然后病毒RNA基因组利用细胞翻译出pp1a及pp1ab两个多聚蛋白前体。主蛋白酶(main protease，Mpro)也被称为3CL蛋白酶(3C
‑
like protease，3CLpro)是一种保守的半胱氨酸蛋白酶，能够在不少于11个保守位点处理多聚蛋白前体pp1a和pp1ab，释放大部分非结构性功能蛋白(NSPS)，参与病毒的复制转录过程。3CLpro在病毒生命周期中的关键作用以及在人类细胞中无同源蛋白使得3CLpro成为抗SARS
‑
CoV
‑
2非常有吸引力的靶点。目前已经有许多以3CLpro为靶点的抑制剂被报道，非共价&非肽的小分子3CL蛋白酶抑制剂作为3CL蛋白酶抑制剂治疗冠状病毒相关疾病，特别是SARS
‑
CoV
‑
2引发的新型冠状病毒感染。
[0004]辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂PF
‑
07321332在临床前及临床试验中显示出良好的抗病毒效果，但是其共价、拟肽的结构特点造成药代性质较差，必须通过与CYP3A4抑制剂组合的方式才能获得较好的口服生物利用度，所以上市药品Paxlovid为PF
‑
07321332与抗HIV
‑
1药物利托那韦的组合，需要一天两次给药，众多肝、肾功能受损及所服用药物依赖或诱导CYP3A4代谢活性的患者也不能惠及。另外，PF
‑
07321332结构复杂，手性中心多达6个，合成路线较长，关键中间体卡龙酸酐供应受限，也影响了放大生产及临床可及性。
[0005]因此，开发非共价、非肽3CL蛋白酶抑制剂有着非常重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种非共价、非肽3CL蛋白酶抑制剂的化合物、其化合物的制备方法及其通过抑制病毒主蛋白酶3CL的活性，阻断病毒的复制，达到抗病毒的治疗效果。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物及其同位素衍生物，所述化合物药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中
[0010]环A为C4‑
10
环烷基，C5‑
10
环烯基，4
‑
10元杂环基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基，或者不存在；
[0011]环B为C4‑
10
环烷基，C5‑
10
环烯基，4
‑
10元杂环基，5
‑
18元杂芳基，C6‑
18
芳基；
[0012]X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NR6或者不存在；
[0013]Y1和Y2独立地选自O，S，NR7；
[0014]W为CH或N；代表单键或双键；
[0015]每个R1独立地选自H，氘，卤素，
‑
CN，
‑
OH，
‑
OR
10
，
‑
SR
10
，
‑
NR8R9，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，5
‑
6元杂芳基，4
‑
8元杂环基，C6‑
12
芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；
[0016]R
1a
选自
‑
NR8R9，
‑
OR
10
，
‑
SR
10
，
‑
C0‑3烷基
‑
R
10
，
‑
C1‑3氧杂烷基
‑
R
10
，
‑
C2‑4烯基
‑
R
10
或
‑
C2‑4炔基
‑
R
10
；所述的烷基、氧杂烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3氘代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；
[0017]R2选自H，C1‑6烷基，C1‑6氧杂烷基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C4‑
12
环烷基，C4‑
12
环烯基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C1‑3烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C4‑
12
环烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑4‑
12元杂环基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
C4‑
12
环烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C0‑3亚烷基5
‑
12元杂芳基，
‑
C0‑3亚烷基C6‑
12
芳基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基
‑
C4‑
12
环烷基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物及其同位素衍生物，所述化合物药学上可接受的盐：其中环A为C4‑
10
环烷基，C5‑
10
环烯基，4
‑
10元杂环基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基，或者不存在；环B为C4‑
10
环烷基，C5‑
10
环烯基，4
‑
10元杂环基，5
‑
18元杂芳基，C6‑
18
芳基；X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NR6或者不存在；Y1和Y2独立地选自O，S，NR7；W为CH或N；代表单键或双键；每个R1独立地选自H，氘，卤素，
‑
CN，
‑
OH，
‑
OR
10
，
‑
SR
10
，
‑
NR8R9，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，5
‑
6元杂芳基，4
‑
8元杂环基，C6‑
12
芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；R
1a
选自
‑
NR8R9，
‑
OR
10
，
‑
SR
10
，
‑
C0‑3烷基
‑
R
10
，
‑
C1‑3氧杂烷基
‑
R
10
，
‑
C2‑4烯基
‑
R
10
或
‑
C2‑4炔基
‑
R
10
；所述的烷基、氧杂烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3氘代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；R2选自H，C1‑6烷基，C1‑6氧杂烷基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C4‑
12
环烷基，C4‑
12
环烯基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C1‑3烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C4‑
12
环烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑4‑
12元杂环基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
C4‑
12
环烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C0‑3亚烷基5
‑
12元杂芳基，
‑
C0‑3亚烷基C6‑
12
芳基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基
‑
C4‑
12
环烷基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基
‑5‑
12元杂芳基，
‑
C1‑3氧杂亚烷基
‑
C6‑
12
芳基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C0‑3亚烷基
‑
C3‑
12
环烷基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C1‑3亚烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
NH
‑
C0‑3亚烷基
‑5‑
12元杂芳基，
‑
C0‑3亚烷基
‑
COOH；
‑
C0‑3亚烷基
‑
CO
‑
O
‑
C1‑3烷基；所述的烷基、亚烷基、氧杂烷基、氧杂亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、乙酰基、醛基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3氘代烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基
‑
CO
‑
NH
‑
C0‑3烷基的取代基所取代；每个R3独立地选自卤素，
‑
CN，
‑
OH，
‑
NR8R9，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑3烷硫基，C1‑3卤代烷基，C1‑3卤代烷氧基；R4和R5独立地选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9的取代基所取代；或者
R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基；R6选自H，氘，C1‑6烷基，C4‑
12
环烷基；所述的烷基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；R7为选自H，氘，羟基，C1‑6烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH的取代基所取代；R8和R9独立地选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C4‑8环烷基，C4‑8环烯基，4
‑
8元杂环基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基；所述的烷基，烷氧基，烷硫基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环基，杂芳基或芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷基、C2‑4烯基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3氘代烷基、C1‑3卤代烷氧基、NH2的取代基所取代；R
10
选自C4‑8环烷基，C4‑8环烯基，4
‑
12元杂环基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基；所述的环烷基，环烯基、杂环基，杂芳基，芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；m为0，1，2，3，4或5；n为1，2，或3；上述杂环基或杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：环A为5
‑
8元环烯基，4
‑
8元杂环基，5
‑
8元杂环烯基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基；优选的，环A为4
‑
8元杂环基，5
‑
8元杂环烯基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基；优选的，环A为6
‑
8元杂环基，5
‑
8元杂环烯基，5
‑
6元杂芳基，C6芳基；优选的，环A为不存在；优选的，环A为不存在，且为双键；优选的，环A为氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，2,3
‑
二氢呋喃基，2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯基，咪唑烷基，环氧己烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，2
‑
哌啶基，1,4,5,6
‑
四氢吡啶，氧杂环庚烷基，氧杂环辛烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，1,2,4
‑
三氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，苯基；优选的，环A为**代表稠合位点。3.权利要求1
‑
2任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：环B为C4‑6环烷基，C5‑8环烯基，4
‑
10元杂环基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基；优选的，环B为5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基；优选的，环B为呋喃基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，1,2,4
‑
三氮唑基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，2,3
‑
苯并呋
喃基，呋喃并[2,3
‑
B]吡啶基，呋喃[2,3
‑
C]并吡啶基，6
‑
氮杂吲哚基，7
‑
氮杂吲哚基，7H
‑
2,3
‑
环戊烯并吡啶基，1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶基，7H
‑
环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7
‑
萘啶基，2,6
‑
萘啶基，2,7
‑
萘啶基，1,8
‑
萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪，苯基，萘基；优选的，环B为吡啶基，喹啉基，异喹啉基，苯基，萘基；优选的，环B为优选的，环B为4.权利要求1
‑
3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NH，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基，C1‑3烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3‑6环烷基、C3‑6环烯基或3
‑
6元杂环基；优选的，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1‑3烷基，C2‑4烯基，C2‑4炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3‑6环烷基、C3‑6环烯基或3
‑
6元杂环基；优选的，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1‑3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2的取代基所取代；优选的，X为
‑
CH2‑
，
‑
SO2‑
，或者不存在。5.权利要求1
‑
4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：Y1和Y2独立地选自O，NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基，C1‑3烷硫基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH的取代基所取代；优选的，Y1和Y2独立地选自O，NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH的取代基所取代；优选的，Y1为O，Y2选自O或NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基；更优选的，Y1和Y2均为O。6.权利要求1
‑
5任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R1选自H，氘，卤素，
‑
CN，
‑
OH，
‑
NR8R9，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基，C1‑3烷硫基，C2‑4烯基，C2‑4炔基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、
C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；其中R8和R9独立地选自H，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R1选自H，氘，卤素，
‑
CN，
‑
NH2，
‑
NH
‑
C1‑3烷基，
‑
OH，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基，C2‑4烯基，C2‑4炔基；所述的烷基、烷氧基、烯基或炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R1选自H，
‑
NH
‑
甲基，氘，卤素，氰基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，乙烯基，乙炔基；所述的甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R1选自H，氘，
‑
F，
‑
CH3，
‑
OCH3，
‑
SCH3，
‑
CN，甲基，乙烯基，乙炔基，
‑
NH
‑
CH3，7.权利要求1
‑
6任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R
1a
选自4
‑
12元杂环基，5
‑
12元杂芳基，C6‑
12
芳基，
‑
NH
‑4‑
12元杂环基，
‑
NH
‑5‑
12元杂芳基，
‑
NH
‑
C6‑
12
芳基，
‑
O
‑4‑
12元杂环基，
‑
O
‑5‑
12元杂芳基，
‑
O
‑
C6‑
12
芳基，
‑
C1‑3烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C1‑3烷基
‑5‑
12元杂芳基，
‑
C1‑3烷基
‑
C6‑
12
芳基，
‑
C1‑3氧杂烷基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C1‑3氧杂烷基
‑5‑
12元杂芳基，
‑
C1‑3氧杂烷基
‑
C6‑
12
芳基，
‑
C2‑4烯基
‑4‑
12元杂环基，
‑
C2‑4炔基
‑4‑
12元杂环基；所述的杂环基，杂芳基，芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NR8R9、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3氘代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；优选的，R
1a
选自环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，杂氮环丁烷，杂氮环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，2H
‑
吲唑，吲唑基，1,2
‑
二氢吡啶基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]恶唑基，
‑
NH
‑
环氧丁烷基，
‑
NH
‑
四氢呋喃基，
‑
NH
‑
环氧己烷基，
‑
NH
‑
杂氮环丁烷，
‑
NH
‑
杂氮环戊烷，
‑
NH
‑
四氢吡咯基，
‑
NH
‑
吡咯烷酮基，
‑
NH
‑
哌啶基，
‑
NH
‑
哌嗪基，
‑
NH
‑
吡啶基，
‑
NH
‑
噁唑基，
‑
NH
‑
噻唑基，
‑
NH
‑
异噁唑基，
‑
NH
‑
吡唑基，
‑
NH
‑
异噻唑基，
‑
NH
‑
咪唑基，
‑
NH
‑
哒嗪基，
‑
NH
‑
嘧啶基，
‑
NH
‑
吡嗪基，
‑
NH
‑
三嗪基，
‑
NH
‑
吲哚基，
‑
NH
‑
2H
‑
吲唑，
‑
NH
‑
吲唑基，
‑
NH
‑
苯并[d]噻唑基，
‑
NH
‑
苯并[d]恶唑基，
‑
O
‑
环氧丁烷基，
‑
O
‑
四氢呋喃基，
‑
O
‑
环氧己烷基，
‑
O
‑
杂氮环丁烷，
‑
O
‑
杂氮环戊烷，
‑
O
‑
四氢吡咯基，
‑
O
‑
吡咯烷酮基，
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，王峰，苗新园，董卫兵，汪笛莎，寇红艳，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：