一种芳杂环类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一类作为LRRK2抑制剂的新结构的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐。本发明专利技术设计了一类结构新颖的芳杂环取代的化合物，为LRRK2抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶及细胞活抑制活性研究显示，这些化合物都具有较强的抑制作用，可作为治疗LRRK2介导的疾病的前景化合物。治疗LRRK2介导的疾病的前景化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种芳杂环类化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一类芳杂环类的化合物以及所述化合物的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]帕金森病(Parkinson
’
s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见进行性神经退行性疾病，影响约2％的60岁以上人口。帕金森的病因非常复杂，典型表征是脑内黑质中,多巴胺能神经元的减少，从而导致的临床表现为动作迟缓、静止震颤、肌强直和姿势步态障碍。目前可用的帕金森病治疗方法只是对症治疗，如多巴胺替代疗法可以缓解症状，仍然缺乏阻止疾病发展或逆转疾病的治愈方法。对帕金森病新治疗策略的需求是显而易见的，此外，由于世界人口老龄化进程的不断加剧，这种需求显然也在增长。
[0003]只有大约5
‑
15％的PD病例有家族病史，大多数病例是特发性的。流行病学研究表明，帕金森病有很强的遗传相关性。研究发现，与PD常染色体显性遗传有关的基因为SNCA(α
‑
synuclein)和LRRK2(Leucine
‑
rich repeat kinase 2)；与PD常染色体隐性遗传有关的基因为Parkin(Parkin)和PINK1(PTEN
‑
induced kinase 1)等。在所有确定的风险基因中，LRRK2突变是常染色体显性遗传帕金森病最常见的原因，其中LRRK2 G2019S突变可以解释5％的PD病例。最近的研究发现，无突变的特发性PD患者也存在LRRK2蛋白过度激活，自身磷酸化或表达增加的情况。因此，LRRK2已经成为帕金森病发病机制中的重要角色，LRRK2抑制剂是有前途的帕金森病治疗药物。
[0004]LRRK2是一个含2527个氨基酸的大蛋白质，属于ROCO蛋白激酶家族。与Roco家族的其他成员相比，LRRK2包含多样的结构域，其主要功能域由N端到C端依次为：ARM(Armadillo repeats),ANK(ankyrin repeats)，LRR(leucine rich repeat,LRR)、ROC(Ras of complex proteins)、COR(C
‑
terminal of Roc)、KIN(kinase)和WD40(WD repeat domain)。LRRK2广泛表达于大脑，心脏，肾脏，肺脏，肝脏和一些免疫细胞和中枢神经系统中，神经元中的LRRK2分布于细胞质，存在于线粒体、高尔基体、溶酶体等多种膜结构上，通过介导下游蛋白的磷酸化，在突触传递、囊泡运输、线粒体功能、调节自噬、调节微管稳定性、炎症反应等方面发挥重要作用。LRRK2同时具有GTP酶和激酶活性，两者之间存在相互调控的机制。LRRK2的激酶活性依赖于LRRK2二聚体的形成，而GTP酶对于二聚体的形成至关重要；反之，激酶激活后会通过自磷酸化ROC结构域来调节LRRK2的GTP酶活性。
[0005]目前LRRK2抑制剂的开发最新进展为处于临床开发阶段，小分子药物方面，DNL151和DNL201均已完成临床I期实验，WXWH0226已经获得临床试验批件。多家药企发表了关于LRRK2抑制剂的专利，化合物主要结构类型包括吡咯并嘧啶系列(WO2015113451，WO2016130920，WO2017106771，WO2018155916，WO2015092592等)、氨基嘧啶系列(WO2017087905，WO2017156493，WO2017218843，WO2018217946)、嘧啶基/吡啶基
‑
吲唑系列(WO2014137719，WO2014137723，WO2014134774，WO2014137728)和大环系列(WO2013046029，WO2014140235，WO2016042089，WO2019012093)等。
[0006]到目前为止，仍无LRRK2抑制剂上市，因此发现更加有效且安全的LRRK2抑制剂仍十分必要。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种作为LRRK2抑制剂的具有全新结构的化合物，其药物组合物、制备方法及其治疗由LRRK2激酶介导的疾病方面的用途。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
[0009][0010]X1选自CR
a
和N；
[0011]X2选自CR
b
和N；
[0012]X3选自CR
c
和N；
[0013]R
a
选自H，氘，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；
[0014]R
b
选自H，氘，卤素，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑6烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；
[0015]R
c
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；
[0016]R1选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C3‑8环烷基；
[0017]R2选自苯基，萘基，5
‑
7元单环杂芳基，苯并C4‑8单环环烷基，苯并4
‑
8元单环杂环基，苯并5
‑
7元单环杂芳基，5
‑
7元单环杂芳基并4
‑
8元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、
‑
OR
21
、NO2、
‑
NR
22
R
23
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基的取代基所取代；
[0018]R
21
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；
[0019]R
22
和R
23
独立地选自H，氘，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，3
‑
12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代；
[0020]G选自O，S和NR
d
；R
d
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；
[0021]环A选自苯基，5
‑
6元单环杂芳基，苯并5
‑
6元单环杂环基，苯并C5‑9环烷基，5
‑
6元单环杂芳基并5
‑
9元杂环基；
[0022]R3选自H，卤素，氘，OH，CN，NO2，甲磺酰基，乙磺酰基，氧代基，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：X1选自CR
a
和N；X2选自CR
b
和N；X3选自CR
c
和N；R
a
选自H，氘，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；R
b
选自H，氘，卤素，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑6烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；R
c
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；R1选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C3‑8环烷基；R2选自苯基，萘基，5
‑
7元单环杂芳基，苯并C4‑8单环环烷基，苯并4
‑
8元单环杂环基，苯并5
‑
7元单环杂芳基，5
‑
7元单环杂芳基并4
‑
8元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、
‑
OR
21
、NO2、
‑
NR
22
R
23
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基的取代基所取代；R
21
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；R
22
和R
23
独立地选自H，氘，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，3
‑
12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代；G选自O，S和NR
d
；R
d
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；环A选自苯基，5
‑
6元单环杂芳基，苯并5
‑
6元单环杂环基，苯并C5‑9环烷基，5
‑
6元单环杂芳基并5
‑
9元杂环基；R3选自H，卤素，氘，OH，CN，NO2，甲磺酰基，乙磺酰基，氧代基，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑6烷氧基，C1‑6羟烷基，C1‑6烷硫基，C3‑
12
环烷基，
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑
12
环烷基，3
‑
12元杂环基，
‑
C1‑3烷基
‑3‑
12元杂环基，5
‑
12元杂芳基，
‑
C1‑3烷基
‑5‑
12元杂芳基，苯并C3‑6单环环烷基，苯并3
‑
6元单环杂环基，5
‑
6元单环杂芳基并C3‑6单环环烷基，5
‑
6元单环杂芳基并3
‑
6元单环杂环基，
‑
OR
31
，
‑
C(O)NR
32
R
33
，
‑
C(O)R
34
，
‑
NR
35
C(O)R
36
；所述的C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑6烷氧基，C1‑6羟烷基，C1‑6烷硫基，C3‑
12
环烷基，
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑
12
环烷基，3
‑
12元杂环基，
‑
C1‑3烷基
‑3‑
12元杂环基，5
‑
12元杂芳基，
‑
C1‑3烷基
‑5‑
12元杂芳基，苯并C3‑6单环环烷基，苯并3
‑
6元单环杂环基，5
‑
6元单环杂芳基并C3‑6单环环烷基，5
‑
6元单环杂芳基并3
‑
6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、CN、
‑
CONH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、
‑
CH2‑3‑
12元杂环基、任选被C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基取代的5
‑
12元杂芳基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NO2的取代基所取代；当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同；R
31
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基；R
32
和R
33
独立地选自H，氘，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，3
‑
12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；R
34
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、任选被C1‑6烷基取代的3
‑
12元杂环基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基所取代；R
35
选自H，氘，C1‑6烷基，C3‑8环烷基；R
36
选自H，氘，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、任选被C1‑6烷基取代的3
‑
12元杂环基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基所取代；m选自1，2，3，4和5；除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，X1为N；优选的，X1为CR
a
，其中R
a
为H，氘，C1‑3烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；优选的，X1为CR
a
，其中R
a
为H，氘，C1‑3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；优选的，X1为CR
a
，其中R
a
为H，氘，甲基，乙基，异丙基；优选的，X1为CR
a
，其中R
a
为H，氘，甲基。3.权利要求1或2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中X2为N；优选的，X2为CR
b
，其中R
b
为H，氘，卤素，C1‑3烷基，C3‑6环烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑3烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；优选的，X2为CR
b
，其中R
b
为H，氘，卤素，C1‑3烷基，C3‑6环烷基，C1‑3烷氧基；所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；优选的，X2选自CR
b
，其中R
b
为H，氘，F，Cl，CF3，CHF2，CH2F，甲基，乙基，环丙基。4.权利要求1
‑
3任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，X3为N；优选的，X3为CR
c
，其中R
c
为H，氘，C1‑3烷基，C1‑3卤代烷基；优选的，X3为CR
c
，其中R
c
为H，氘，甲基，CF3，CHF2；优选的，X3为CR
c
，其中R
c
为H。
5.权利要求1
‑
4中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，R1选自H，氘，C1‑3烷基，C1‑3卤代烷基，C3‑6环烷基；优选的，R1选自H，氘，甲基，乙基，环丙基，CF3，CHF2，CH2F；优选的，R1选自H。6.权利要求1
‑
5中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，R2选自苯基，5
‑
6元单环杂芳基，苯并C4‑6单环环烷基，苯并5
‑
6元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、
‑
CN、
‑
OR
21
、
‑
NO2、
‑
NR
22
R
23
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基的取代基所取代；R
21
选自H，氘，C1‑3烷基，C1‑3卤代烷基；R
22
和R
23
独立地选自H，氘，C1‑3烷基，C3‑6环烷基，3
‑
6元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代；优选的，R2选自苯基，5元单环杂芳基，6元单环杂芳基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、
‑
OR
21
、
‑
NR
22
R
23
、C1‑3烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基的取代基所取代；R
21
选自H，氘，C1‑3烷基，C1‑3卤代烷基；R
22
和R
23
独立地选自H，氘，C1‑3烷基，C3‑6环烷基，3
‑
6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、F、Cl、Br、CN的取代基所取代；优选的，R2选自苯基，6元单环杂芳基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基；上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、C1‑3烷基、
‑
OR
21
、
‑
NR
22
R
23
取代基所取代；R
21

【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，刘天琪，丁祥峰，苗新园，王克柱，汪笛莎，寇红艳，居捷，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：