经取代的二氢噻吩并氮杂芳基衍生物及其前药的制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了经取代的二氢噻吩并氮杂芳基衍生物及其前药的制备方法和用途，具体提供了一种作为PDE4B抑制剂的具有全新结构的化合物、该化合物的制备方法及其预防和/或治疗由PDE4B介导的疾病方面的用途。实验证实这些化合物对PDE4B酶具有较强的抑制作用，可作为治疗PDE4B介导的疾病的前景化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药，具体而言，涉及作为pde4b抑制剂的化合物，特别是经取代的二氢噻吩并氮杂芳基衍生物及其前药的制备方法和用途。

技术介绍

1、磷酸二酯酶(pdes)具有水解细胞内第二信使(camp/环磷酸腺苷，或，cgmp/环磷酸鸟苷)的功能，降解细胞内camp或cgmp，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。camp和cgmp对于细胞活动起着重要的调节作用，其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成作用和磷酸二酯酶的水解作用之间的平衡决定。

2、pdes在人体内分布广泛，其生理作用涉及多个研究领域。pdes是一个多基因的大家族，各型pdes具有不同的底物专一性，其中：pde4、pde7和pde8可特异性水解camp；pde5、pde6和pde9可特异性水解cgmp；pde3以相似的亲和力与camp和cgmp结合，但在水解效能上被认为具有camp特异性；pde1和pde2既能水解camp，又能水解cgmp，但pde1则因其亚型不同，而对两种底物发挥不同的水解效能。

3、人类pde4的同功酶分4种亚型：pde4a、pde4b、pde4c和pde4d。pde4与多种炎性细胞的camp水解有关，因此抑制pde4可以抑制免疫和炎症细胞。另外，据文献报道，pde4b在控制钙诱导的钙释放过程方面发挥作用，优先抑制pde4b可维持治疗肺纤维化的疗效。然而，pde4的4种亚型的活性位点具有高度相似性，大多数pde4抑制剂无法有效区分不同亚型。

4、因此，pde4b的选择性抑制剂有望通过对炎症及纤维化双重抑制作用，成为治疗特发性肺纤维化(ipf)和进行性纤维化性间质性肺疾病(pf-ild)的有效药物。

技术实现思路

1、本专利技术的目的在于提供一种新型的pde4b抑制剂化合物、该化合物的制备方法及其治疗由pde4b介导的疾病方面的用途。该新型化合物是生物化学上有效并且具有生理活性的，并且具有良好的药物代谢动力学和低毒理学性质。

2、本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，或所述化合物的药学上可接受的盐：

3、

4、其中，其中s*为表示手性中心的硫原子；

5、x为crx或n；

6、rx为h、任选取代的：c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6氧杂烷基、c1-6硫杂烷基、c3-6环烷基、c3-6环烯基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、cn、no2、oh、nh2的取代基所取代；

7、r1、r2、r3、r4分别独立的为h或氘；

8、r5和r6分别独立的选自h、任选取代的：c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6氧杂烷基、c1-6氮杂烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、cn、no2、nh2、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基的取代基所取代；

9、或者r5与r6一起形成任选取代的：c3-8环烷基、c3-8环烯基、4-8元杂环基、5-10元杂芳基、c6-12芳基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、cn、no2、nh2、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基的取代基所取代；

10、r7、r8分别独立的为h或氘；

11、r9为h、任选取代的：c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6氧杂烷基、c1-6硫杂烷基、-c0-3亚烷基-c3-8环烷基、-c0-3亚烷基-c3-8环烯基、-c0-3亚烷基-3-10元杂环基、-c0-3亚烷基-c6-12芳基、-c0-3亚烷基-5-12元杂芳基、-c0-3亚烷基-c(＝o)-ra、-c0-3亚烷基-c(＝o)-o-rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)-s-rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-ra、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-o-rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)-o-l-o-rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-o-l-o-rb、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-c(＝o)-orb、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-o-c(＝o)-ra、-c0-3亚烷基-c(＝o)-nrcrd、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-nrcrd、-c0-3亚烷基-c(＝o)-l-c(＝o)nrcrd、-c0-3亚烷基-p(＝o)-(re)(rf)、-c0-3亚烷基-s(＝o)-ra、-c1-3亚烷基-o-rb、-c1-3亚烷基-o-l-o-rb、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-ra、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-rb、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-l-o-rb、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-l-c(＝o)-ra、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-l-c(＝o)-o-rb、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-nrcrd、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-l-nrcrd、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-nrc-l-o-rb、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-nrc-l-nrcrd、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-l-o-l-o-rb、-c1-3亚烷基-o-c(＝o)-o-l-nrc-c(＝o)-ra、-c1-3亚烷基-nrc-c(＝o)-o-rb、-c1-3亚烷基-o-p(＝o)-(re)(rf)；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、cn、no2、-orb、-nrcrd、-c(＝o)ra、-o(c＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)-nrcrd、c1-6烷基、c2-4烯基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、3-8元杂环基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、卤代c1-6烷基、-c1-6亚烷基-orb、-c1-6亚烷基-nrcrd、c1-3烷基磺酰基、磷酰基的取代基所取代；

12、l选自任选取代的：c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氧杂烷基、c1-6硫杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c2-6烯基、卤代c2-6炔基、卤代c1-6氧杂烷基、卤代c1-6硫杂烷基的取代基所取代；

13、每个ra独立地选自h、任选取代的：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氧杂烷基、c1-6硫杂烷基、-c0-3亚烷基-c3-8环烷基、-c0-3亚烷基-c3-8环烯基、-c0-3亚烷基-3-10元杂环基、-c0-3亚烷基-5-12元杂芳基、-c0-3亚烷基-c6-12芳基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、cn、no2、-orb1、-srb1、-n+rb1rc1rd1、-nrc1rd1、-c(＝o)ra1、-o(c＝o)ra1、-c(＝o)orb1、-c(＝o)-nrc1rd1、c1-6烷基、c2-4烯基、卤代c1-6烷基、-c1-6亚烷基-orb1、-c1-6亚烷基-nrc1rd1、c1-3烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，或所述化合物的药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

7.根据权利要求1-6任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

8.根据权利要求1-7任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

9.根据权利要求1-8任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

10.根据权利要求1-9任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

11.根据权利要求1-10任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

12.根据权利要求1-11任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

13.根据权利要求1-12任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

14.一种如下式(I-A)或式(I-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐：

15.一种化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自如下所示的化合物：

16.一种药用组合物，其包含根据权利要求1-15任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐。

17.根据权利要求1-15任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，或根据权利要求16所述药物组合物在制备预防和/或治疗由PDE4，优选PDE4B介导的疾病的药物中的用途；

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【技术特征摘要】

1.一种如下式(i)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，或所述化合物的药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

7.根据权利要求1-6任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

8.根据权利要求1-7任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

9.根据权利要求1-8任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：

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【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，王峰，王朋朋，穆永钊，汪笛莎，寇红艳，于宁，卢凯，雷响，许邓云，陈健，李伟，张坤，谢星星，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：