【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类作为选择性5-羟色胺2a(5-ht2a)受体激动剂的化合物及其制备方法，及其在与5-ht2a受体相关疾病领域的研究。
技术介绍
1、抑郁症是各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类精神障碍，也是一种最常见的与自杀有关的精神疾病。
2、5-羟色胺受体，也称血清素受体或5-ht受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的g蛋白偶联受体及配体门控离子通道，它们同时调节兴奋性和抑制性神经传导物质的传递。
3、5-ht2a受体，属于5-ht受体家族，在整个中枢神经系统(cns)中广泛表达，它在大多数血清素能终端丰富区域附近表达，包括新皮层(主要是前额叶、顶叶和躯体感觉皮层)和嗅结节。
4、已知5-ht2a受体主要与gαq信号转导通路偶联。在用激动剂刺激受体后，gαq和β-γ亚基解离以启动下游效应通路。gαq刺激磷脂酶c(plc)活性，随后促进甘油二酯(dag)和肌醇三磷酸(ip3)的释放，进而刺激蛋白激酶c(pkc)活性和ca2+释放。
5、除了经典的g蛋白信号传递途径，目前gpcr公认的信号传导途径还有β-arrestin依赖性的信号传导途径。在gpcr活化后，称为g蛋白偶联受体激酶(grk)的蛋白激酶家族将g蛋白释放后的胞内结构域磷酸化。磷酸化的gpcr将募集β-arrestin蛋白，其介导gpcr信号传导的脱敏和gpcr的内吞，并因此用于“关闭”信号传导，导致g蛋白依赖性gpcr信号传导的负反馈。
6、目前临床上推荐使用的抗抑郁
7、ssris：代表药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、坐立不安、性欲减退、头痛等。
8、snris：代表药物有文拉法辛、度洛西汀等。常见不良反应为恶心、呕吐、激越症状和性功能障碍。
9、nassas：代表药物为米氮平。常见不良反应为口干、镇静和体重增加。
10、ndris：代表药物为安非他酮。常见不良反应为头疼、震颤、惊厥、激越、失眠、胃肠不适等。
11、用于治疗抑郁症的药物分为两大类，“典型”抗精神病药物由于对人体造成的机动功能副作用(锥体外系副反应、类帕金森病证等)在临床已很少使用；现行药物更多着眼于“非典型”抗精神病药物。然而第二代抗精神病药物，如5-ht2a受体激动剂(赛洛西宾、二甲基色胺、麦角乙脲)皆具有致幻副作用。
12、最近的研究表明，在小鼠产生摇头的5-ht2a受体激动剂和不产生摇头的5-ht2a受体激动剂之间，在体感皮层内存在潜在的信号差异，因为这些不产生摇头的药物尽管是活性5-ht2a受体激动剂，但对人类也无致幻作用。信号转导差异的一个已知例子是两种5-ht2a受体激动剂血清素和doi之间的差异，这涉及称为β-抑制蛋白(β-arrestin)，更具体地说是β-抑制蛋白2的细胞内蛋白的差异募集。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种具有5-ht2a受体激动活性的化合物，及含有该化合物的用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，并进一步提供中枢神经系统疾病的治疗用途。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、环a为
6、x选自o，s，nrx；
7、y1选自cr1或n，y2选自cr2或n，y3选自cr3或n，y4选自cr4或n，且y1，y2，y3，y4不同时为n；
8、rx选自h，氘，c1-6烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c1-6氧杂烷基，c1-6硫杂烷基，c3-6环烷基，c3-6环烯基，3-6元杂环基，c6-12芳基，5-12元杂芳基；所述的烷基，烯基，炔基，氧杂烷基，硫杂烷基，环烷基，环烯基，杂环基，芳基，杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘，卤素，氧代基，-cn，-oh，-nh2，c1-6烷基的取代基所取代；
9、l选自-c1-6亚烷基-，-c1-6氧杂亚烷基-，-c1-6硫杂亚烷基-，-c1-6氮杂亚烷基-，所述的亚烷基、氧杂亚烷基、硫杂亚烷基或氮杂亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘，卤素，氧代基，-cn，-oh，-nh2，c1-6烷基，c3-8环烷基，4-8元杂环基，苯基，c1-6烷氧基，c1-6卤代烷基，c1-6卤代烷氧基的取代基所取代，或者同一个c原子上的两个取代基连在一起成c3-8环烷基、4-8元杂环基；
10、环b选自c6-12芳基，5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
11、r1、r2、r3、r4各自独立选自h，氘，卤素，-oh，-cn，-nh2，c1-6烷基，c1-6氧杂烷基，c1-6硫杂烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c3-6环烷基，c3-6环烯基，3-6元杂环基，c6-12芳基，5-12元杂芳基，-c(o)h，-c(o)c1-6烷基；所述的烷基，氧杂烷基，硫杂烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环基，芳基，杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘，卤素，氧代基，-cn，-oh，-nh2，c1-6烷基的取代基所取代；
12、r5在每次出现时各自独立地选自h，氘，卤素，-oh，-cn，氧代基，c1-6烷基，c1-6氧杂烷基，c1-6硫杂烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c3-6环烷基，c3-6环烯基，3-6元杂环基，c6-12芳基，5-12元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、氧杂烷基、硫杂烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基的取代基所取代；
13、每个rb独立选自h，氘，卤素，-oh，-cn，-nh2，氧代基，c1-6氧杂烷基，c1-6硫杂烷基，c1-6烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c3-6环烷基，c3-6环烯基，-c(o)c1-6烷基，-c(o)nhc1-6烷基，-nhc(o)nhc1-6烷基；所述的烷基，氧杂烷基，硫杂烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基任选被一个或多个各自独立地选自氘，卤素，氧代基，-cn，-oh，-nh2，c1-6烷基的取代基所取代；
14、n选自0，1，2，3，4；
15、q选自0，1，2，3，4，5，6或7；
16、上述杂环基或杂芳基中的杂原子独立地选自o，n或s，杂原子数量为1个，2个，3个或4个；
17、条件是：
18、当l为亚甲基时，其取代基不为氧代基；和/或
19、当l为亚甲基时，环b不为苯基，吡唑基，1,2,3,4-四唑基，苯并咪唑，喹喔啉基，萘基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：L为-C1-4亚烷基-，-C1-4氧杂亚烷基-，-C1-4硫杂亚烷基-，-C1-4氮杂亚烷基-，所述的亚烷基，氧杂亚烷基，硫杂亚烷基，氮杂亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘，卤素，氧代基，-CN，-OH，-NH2，C1-6烷基，C3-6环烷基，4-8元杂环基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基的取代基所取代，或者同一个C原子上的两个取代基连在一起成C3-8环烷基、4-8元杂环基；
3.权利要求1-2任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：环B为C6-10芳基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、5元单杂芳基、6元单杂芳基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、5元/5
4.权利要求1-3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R1选自H，氘，卤素，-OH，-CN，C1-6烷基，C1-6氧杂烷基，C1-6硫杂烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，3-6元杂环基，-C(O)H，-C(O)C1-6烷基；所述的烷基、氧杂烷基、硫杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基的取代基所取代；
5.权利要求1-4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R2、R3、R4独立选自H，氘，卤素，-OH，-CN，C1-6烷基，C1-6氧杂烷基，C1-6硫杂烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，3-6元杂环基，-C(O)H，-C(O)C1-6烷基；所述的烷基、氧杂烷基、硫杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基的取代基所取代；
6.权利要求1-5任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R5独立地选自氘，卤素，-OH，-CN，氧代基，C1-3烷基，C1-6氧杂烷基，C1-6硫杂烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，3-6元杂环基；所述的烷基、氧杂烷基、硫杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基的取代基所取代；
7.权利要求1-6任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：每个RB独立选自氘，卤素，-OH，-CN，氧代基，C1-6烷基，C1-6氧杂烷基，C1-6硫杂烷基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，-NH2，-C(O)C1-6烷基，-C(O)NHC1-6烷基，-NHC(O)NHC1-6烷基；
8.权利要求1-7任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：X为NRx；
9.权利要求1-8任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：n选自0，1，2，3；优选的，n选自0，1，2；q选自0，1，2，3，4或5；优选的，q选自0，1，2或3；优选的，q选自0，1或2。
10.一种药用组合物，其包含权利要求1～9中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐。
11.权利要求1～9中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐或权利要求10的药用组合物在作为5-HT2A受体激动剂制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种如下式(i)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：l为-c1-4亚烷基-，-c1-4氧杂亚烷基-，-c1-4硫杂亚烷基-，-c1-4氮杂亚烷基-，所述的亚烷基，氧杂亚烷基，硫杂亚烷基，氮杂亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘，卤素，氧代基，-cn，-oh，-nh2，c1-6烷基，c3-6环烷基，4-8元杂环基，c1-6烷氧基，c1-6卤代烷基，c1-6卤代烷氧基的取代基所取代，或者同一个c原子上的两个取代基连在一起成c3-8环烷基、4-8元杂环基；
3.权利要求1-2任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：环b为c6-10芳基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、5元单杂芳基、6元单杂芳基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、5元/5元稠杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基、6元/6元稠杂芳基，上述杂环基、杂芳基、稠杂环基、稠杂芳基中的杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量为1个、2个或3个；
4.权利要求1-3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：r1选自h，氘，卤素，-oh，-cn，c1-6烷基，c1-6氧杂烷基，c1-6硫杂烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c3-6环烷基，c3-6环烯基，3-6元杂环基，-c(o)h，-c(o)c1-6烷基；所述的烷基、氧杂烷基、硫杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基的取代基所取代；
5.权利要求1-4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：r2、r3、r4独立选自h，氘，卤素，-oh，-cn，c1-6烷基，c1-6氧杂烷基，c1-6硫杂烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，付一伟，王峰，穆永钊，汪笛莎，寇红艳，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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