(S)-N-苯基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种(S)

【技术实现步骤摘要】
(S)
‑
N
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺衍生物


[0001]本专利技术涉及一种(S)
‑
N
‑
苯基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺衍生物及其在治疗和预防癌症上的用途，以及包含所述衍生物的组合物以及制备方法。

技术介绍

[0002]癌症仍是人类健康的第一大杀手，据美国NIH统计，2012年，全球新发病例为1410万，癌症相关死亡人数为820万。仅2018年，癌症新增病例就超过170万人次，到2030年，预计每年新发癌症病例数将增加到2360万。近年来，抗肿瘤药物的收益越来越大，2017年，全球癌症治疗费用已经超过1330亿美元，比2013年增长近960亿美元。有研究称，未来五年内，该领域研发资金能达到1800
‑
2000亿美元，5年复合增长率为10％
‑
13％。在过去5年，有63个抗肿瘤药物被批准，涵盖24种不同的肿瘤类型。2017年，有14个药物被批准上市，其中有11个药物被美国FDA授予突破性疗法资格，并且该组药物的整体缓解率超过50％，显著提高患者的生存率，提高患者的生活质量。癌细胞的发展是由基因组不稳定性驱动的，并且依赖于肿瘤与DNA损伤反应(DDR)的错误调节或抑制。然而，过多的DNA损伤与生命不相容，因此降低癌细胞的DNA修复能力也会导致对剩余生存过程的依赖性增加。因此，DDR缺陷的癌细胞容易受到靶向DNA修复抑制剂的影响。我们可以利用这一特点开发新型特异性DNA修复酶抑制剂，可用作单一疗法或与可预测、可识别、DDR缺陷肿瘤人群中的其他药物结合使用
[0003]DNA修复缺陷已经成为一个行之有效的对抗癌症战略。在过去几十年来，它变得越来越明显，DNA修复路径的选择性缺失发生在40％到50％的多种肿瘤中。DNA修复缺失促进肿瘤细胞增殖，导致遗传不稳定和/或突变率增加，驱动肿瘤的进化。DNA修复缺陷的癌症常常依赖备份DNA修复路径，这已经作为靶点并成功的开发了聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，用于治疗BRCA缺乏性乳腺癌卵巢癌。然而，对于新的利用其他DNA修复缺陷的治疗方法的需求依然十分迫切，以克服获得性和先天性对PARP抑制剂(PARPi)的耐药。DNA聚合酶θ(POLQ))参与DNA修复，不仅会与PARP抑制剂协同，而且在癌症治疗中有更广泛的用途。POLQ之所以成为药物研发的主要焦点，还有一个重要原因是，无论是否伴有同源重组缺陷(HRD)，它在正常细胞中基本不表达，但在许多癌症中表达增加。
[0004]POLQ是POLQalt
‑
EJ途径的关键成分，也称为微同源性介导的末端连接(MMEJ)途径，参与DNA双链断裂修复，MMEJ可以并行于HR和NHEJ途径(Truong等，PNAS2003，110(19)，7720
‑
7725)。POLQ在正常组织中表达较低，但在许多肿瘤类型中表达上调。POLQ抑制剂有可能在广泛的临床环境中使用，特别是HR缺乏的肿瘤，如乳腺癌。在机制上也可以与PARP1抑制剂联用扩大适应症。
[0005]在大量癌症中观察到POLQ过表达，并且上调水平与不良预后相关。例如，约70％的乳腺癌显示5倍或更多的POLQ高表达，并且这种高表达在HR功能正常和不足的乳腺癌中都观察到。此外，POLQ在癌细胞中高度表达，可抵抗电离辐射和化疗药物。POLQ的异常表达也促进了同源重组缺陷细胞的存活，这一特征通常在BRCA1或BRCA2基因突变的细胞中观察到。因此，POLQ被认为是一个有前途的新癌症靶点，新型POLQ抑制剂将成为新型抗癌治疗的
一部分。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种式(I
‑
A)所示的化合物及其制备方法和其在预防/或治疗由POLQ介导的疾病方面的用途。
[0007]在一个方面，本专利技术涉及式(I
‑
A)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或其混合物、或药用盐：
[0008][0009]n1为0、1或2；例如，n1为0或1；
[0010]R1在每次出现时彼此独立地为氘、氚、
‑
OH或
‑
CH2‑
R
11
，其中R
11
为C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、或羟基C1‑6烷基；当n1＝2时，每个R1可以相同或不同；例如，R1独立地为
‑
OH；
[0011]n2为1或2；例如，n2为1；
[0012]R2在每次出现时彼此独立地为氘、氚、
‑
(C0‑5烷基)C(
‑
NH2)(＝N
‑
OH)、R
h
‑
SO2‑
、R
h
‑
SO2NH
‑
、羧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
OR
a
、
‑
C(O)
‑
O(CH2)
w
‑
O
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
‑
C(O)
‑
R
a1
、
‑
NR
b
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
(CR
d
R
e
)
w
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
(CR
d
R
e
)
w
‑
NR
b
‑
SO2R
a
、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I
‑
A)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或其混合物、或药用盐：n1为0、1或2；R1在每次出现时彼此独立地为氘、氚、
‑
OH或
‑
CH2‑
R
11
，其中R
11
为C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、或羟基C1‑6烷基；当n1＝2时，每个R1可以相同或不同；n2为1或2；R2在每次出现时彼此独立地为氘、氚、
‑
(C0‑5烷基)C(
‑
NH2)(＝N
‑
OH)、R
h
‑
SO2‑
、R
h
‑
SO2NH
‑
、羧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
OR
a
、
‑
C(O)
‑
O(CH2)
w
‑
O
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
‑
C(O)
‑
R
a1
、
‑
NR
b
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
(CR
d
R
e
)
w
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
(CR
d
R
e
)
w
‑
NR
b
‑
SO2R
a
、
‑
NHR
f
、OH(前提是n2为2并且R2中的一个为
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
OR
a
、
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)R
a
、或
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)NR
b
R
c
)、卤素(前提是n2为2并且R2中的一个为
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
OR
a
、
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)NR
b
R
c
)、
‑
CH3(前提是n2为2并且R2中的一个为
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
OR
a
、
‑
C(O)
‑
R
a
、
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)R
a
、或
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
C(O)NR
b
R
c
)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
C(O)
‑
NR
b
R
c
、
‑
(C1‑6烷基)
‑
NR
b
R
c
、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OR
a
、
‑
C(O)
‑
(CH2)
w
‑
O
‑
C(O)
‑
R
a
或
‑
C(O)
‑
NR
b
‑
(CH2)
w
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
NR
b
R
c
，其中所述的烯基、炔基、和杂芳基可以被氰基、R
a
、或
‑
(CH2)
w
R
a
取代；当n2＝2时，每个R2可以相同或不同；R
a
在每次出现时彼此独立地为氢、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
8元杂芳基或6
‑
12元芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基可以任选地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氧代基、砜基、
‑
NR
b
R
c
、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、羟基C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、卤代C1‑3烷硫基、
‑
C(O)C1‑3烷基、
‑
C(O)C1‑3烷氧基、和3
‑
8元杂环基的取代基所取代；R
a1
在每次出现时彼此独立地为氢、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环基、或5
‑
8元杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、和杂芳基可以任选地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氧代基、砜基、
‑
NR
b
R
c
、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、羟基C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、卤代C1‑3烷硫基、
‑
C(O)C1‑3烷基、
‑
C(O)C1‑3烷氧基、和3
‑
8元杂环基的取代基所取代；R
b
和R
c
在每次出现时彼此独立地为氢、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环基、或5
‑
8元杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、和杂芳基可以任选地被一个或多个选自R
a2
、卤素、
羟基、巯基、氧代基、砜基、二(C1‑3烷基)氨基、单(C1‑3烷基)氨基、氨基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、羟基C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、卤代C1‑3烷硫基、
‑
C(O)C1‑3烷基、
‑
C(O)C1‑3烷氧基、3
‑
8元杂环基和氰基的取代基所取代；R
a2
在每次出现时彼此独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基、或C2‑6炔基，其任选地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氧代基、砜基、二(C1‑3烷基)氨基、单(C1‑3烷基)氨基、氨基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、羟基C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、卤代C1‑3烷硫基、
‑
C(O)C1‑3烷基、
‑
C(O)C1‑3烷氧基、和3
‑
8元杂环基的取代基所取代；R
d
和R
e
在每次出现时彼此独立地为氢、羟基、卤素、C1‑6烷基、或卤代C1‑6烷基；R
f
在每次出现时彼此独立地为5
‑
12元杂芳基，所述的杂芳基可以任选地被一个或多个选自卤素、羟基、二(C1‑3烷基)氨基、单(C1‑3烷基)氨基、氨基、巯基、砜基、R
h
‑
CONH
‑
、R
h
‑
SO2‑
、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、羟基C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、和3
‑
8元杂环基的取代基所取代；R
h
在每次出现时彼此独立地为卤素、羟基、二(C1‑3烷基)氨基、单(C1‑3烷基)氨基、氨基、巯基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、羟基C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、3
‑
8元杂环基所取代；n3在每次出现时彼此独立地为0、1或2；R3在每次出现时彼此独立地为氘、氚、卤素、氧代基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或
‑
CH2‑
R
13
，其中R
13
为C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、或羟基C1‑6烷基；或者两个R3与同一个相连的C原子形成环烷基或杂环烷基；当n3＝2时，每个R3可以相同或不同；或者R2与R3相连与四氢吡咯环形成2并杂环，例如如R4不存在，或在每次出现时彼此独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、氰基、或
‑
NR
b
R
c
；R5不存在，或在每次出现时彼此独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、氰基、或
‑
NR
b
R
c
；m在每次出现时彼此独立地为0、1、2、3、4或5；当m>1时，每个R6可以相同或不同；R6在每次出现时彼此独...

【专利技术属性】
技术研发人员：何为，宋云龙，温俏冬，汪笛莎，谢星星，李伟，刘文通，苗帅，寇红艳，高芳，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：