【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药，具体而言，涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的化合物、包含其的药物组合物、其制备方法以及所述化合物在作为制备治疗流感疾病的药物中的用途。更具体地说，所述的化合物可以作为流感病毒rna聚合酶的抑制剂。
技术介绍
1、流感病毒是正黏液病毒科的rna病毒。根据病毒粒子核蛋白(np)和基质蛋白(m)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为a、b、c三型，也称甲、乙、丙三型。其中甲型、乙型流感病毒是引起季节性大流行的主要病毒，丙型病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行，可感染人和猪。甲型流感病毒有广泛的宿主，包括野生的水鸟、猪等，存在着从动物传染到人的可能性，同时在人类中传播，引起流感病毒世界范围的大流行。老人、小孩、免疫力低下的人，在感染甲型和乙型病毒会引起严重的呼吸道症状，严重的会导致死亡。目前疫苗是降低流感病毒感染率最有效的手段，但是疫苗不是对所有人都有效，全球范围大概有50-60％的人在使用疫苗后是有效的，同时接近60％的老年人是有效的。目前由于疫苗的设计，病毒的变异，有可能导致流感的大流行。
2、抗流感药物是治疗、预防流感病毒的一种重要手段，尤其对那些高风险人群和那些严重感染的人群，目前已经批准上市的药物有神经氨酸酶(na)抑制剂包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦，这也是标准疗法；血凝素(ha)抑制剂包括阿比多尔；m2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺及其衍生物；核酸内切酶(pa)抑制剂包括巴洛沙韦酯；然而靶向m2离子通道蛋白不是季节性流感的标准疗法，并且产生了广泛的耐药，靶向神经氨酸酶
3、流感病毒蛋白包括核衣壳蛋白(np)和病毒的rna依赖的rna聚合酶(rdrp)复合体，该复合体由酸性聚合酶(pa)、碱性聚合酶1(pb1)和碱性聚合酶2(pb2)三个亚基组成，在病毒的每条基因组的末端都有一个，是病毒基因组rna复制和mrna转录的关键组分，其中，pb1参与rna的复制，pb2参与帽识别，pa参与核酸内切。目前，针对pb1亚基和pa亚基已经有上市的药物，尚未有针对pb2亚基的药物获批上市，因此，针对pb2亚基的抑制剂是一种全新的机制，同时有望解决现有抗流感病毒药物的耐药情况，有巨大的临床价值。
技术实现思路
1、本申请涉及一类作为流感病毒pb2抑制剂的新化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途。
2、具体而言，本专利技术包括下述方面的技术方案：
3、第1方面，本申请提供了式(i)所示化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐：
4、
5、其中，
6、环a为5-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基；
7、表示环b存在或不存在；
8、x1、x2、x3、x4、x5各自独立地选自n、ch或c；当与r1相连接时，x1，x2，x3，x4各自独立地为c；
9、各ra1独立地选自h、氘、卤素、-cn、-or5、-sr5、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基和/或杂芳基任选被一个或多个(例如，1个、2个或3个，下同)各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-n(r’)2、-ocor’、烷氧基羰基、-cooh、-s(o)2n(r’)2、-s(o)2r’和羟基c1-6烷基的取代基所取代；
10、ra2选自-ra-cooh、-ra-coor、-ra-conrar、-ra-po(orb)2和-ra-rc；
11、ra选自c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c5-18亚环烷基、c1-6亚烷基c5-18亚环烷基、c1-6亚烷基c5-18亚环烯基、c5-18亚环烯基、5～18元亚杂环基；所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基和/或亚杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基和羟基c1-6烷基的取代基所取代；所述取代基中的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和/或卤代烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基取代；
12、r选自c1-8烷基、c1-3亚烷基-o-c1-8烷基、-z-(l-o-c1-8烷基)2、-l-c3-10环烷基、-l-c3-10环烯基、-l-c3-8杂环基、-l-c6-18芳基、-l-5～12元杂芳基；所述的烷基、亚烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、-cooh、乙酰胺基、丙酰胺基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基和羟基c1-6烷基的取代基所取代；
13、ra选自h、c1-3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、c1-6烷基的取代基所取代；
14、rb选自h、c1-3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、c1-6烷基的取代基所取代；
15、rc选自c3-6环烷基、c3-6环烯基、3～6元杂环基、5～6元杂芳基、苯基；所述的环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、苯基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；
16、z选自键、c1-3亚烷基；所述的亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、c1-3烷基的取代基所取代；
17、l选自c1-6亚烷基、c1-6亚烷基-o-c1-6亚烷基、c1-6亚烷基-o-c1-6亚烯基、c1-6亚烷基-苯基-o-c1-6亚烷基、c1-6亚烷基-苯基-nh-c1-6亚烷基；所述的亚烷基、亚烯基、苯基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-cn、-oh、-nh2、c1-3烷基的取代基所取代；
18、各r1独立地选自h、氘、卤素、-cn、-or5、-co2r5、-con(r5)2、-sr5、-n(r5)2、c1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，当---表示键不存在时，X5选自N和CH，优选地X5是N。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
7.如下所示的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为如下化合物：
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，任选地，进一步包含药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，当---表示键不存在时，x5选自n和ch，优选地x5是n。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，何为，姜海明，汪笛莎，寇红艳，王峰，苗帅，李大培，刘文通，谢星星，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。