一种5-HT制造技术

本发明专利技术提供了一种作为5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
HT
2A
受体激动剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一类作为选择性5
‑
羟色胺2A(5
‑
HT
2A
)受体激动剂的化合物及其制备方法，及其在与5
‑
HT
2A
受体相关疾病领域的研究。

技术介绍

[0002]抑郁症是各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类精神障碍，也是一种最常见的与自杀有关的精神疾病。世界卫生组织数据表明：2015年全球抑郁症患者超过3.2亿人。中国抑郁症的时点发病率为3.02％，目前已经有超过4000万抑郁患者。
[0003]5‑
羟色胺受体，也称血清素受体或5
‑
HT受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体及配体门控离子通道，它们同时调节兴奋性和抑制性神经传导物质的传递。
[0004]5‑
HT
2A
受体，属于5
‑
HT受体家族，在整个中枢神经系统(CNS)中广泛表达，它在大多数血清素能终端丰富区域附近表达，包括新皮层(主要是前额叶、顶叶和躯体感觉皮层)和嗅结节。
[0005]已知5
‑
HT
2A
受体主要与Gαq信号转导通路偶联。在用激动剂刺激受体后，Gαq和β
‑
γ亚基解离以启动下游效应通路。Gαq刺激磷脂酶C(PLC)活性，随后促进甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)的释放，进而刺激蛋白激酶C(PKC)活性和Ca
2+
释放。
[0006]除了经典的G蛋白信号传递途径，目前GPCR公认的信号传导途径还有β
‑
arrestin依赖性的信号传导途径。在GPCR活化后，称为G蛋白偶联受体激酶(GRK)的蛋白激酶家族将G蛋白释放后的胞内结构域磷酸化。磷酸化的GPCR将募集β
‑
arrestin蛋白，其介导GPCR信号传导的脱敏和GPCR的内吞，并因此用于“关闭”信号传导，导致G蛋白依赖性GPCR信号传导的负反馈。
[0007]目前临床上推荐使用的抗抑郁药物有选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素和特异性5
‑
羟色胺能再摄取抑制剂(NaSSAs)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)等。
[0008]SSRIs：代表药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、坐立不安、性欲减退、头痛等。
[0009]SNRIs：代表药物有文拉法辛、度洛西汀等。常见不良反应为恶心、呕吐、激越症状和性功能障碍。
[0010]NaSSAs：代表药物为米氮平。常见不良反应为口干、镇静和体重增加。
[0011]NDRIs：代表药物为安非他酮。常见不良反应为头疼、震颤、惊厥、激越、失眠、胃肠不适等。
[0012]用于治疗抑郁症的药物分为两大类，“典型”抗精神病药物由于对人体造成的机动功能副作用(锥体外系副反应、类帕金森病证等)在临床已很少使用；现行药物更多着眼于“非典型”抗精神病药物。然而第二代抗精神病药物，如5
‑
HT
2A
受体激动剂(赛洛西宾、二甲基
色胺、麦角乙脲)皆具有致幻副作用。
[0013]最近的研究表明，在小鼠产生摇头的5
‑
HT
2A
受体激动剂和不产生摇头的5
‑
HT
2A
受体激动剂之间，在体感皮层内存在潜在的信号差异，因为这些药物尽管是活性5
‑
HT
2A
受体激动剂，但对人类也无致幻作用。信号转导差异的一个已知例子是两种5
‑
HT
2A
受体激动剂血清素和DOI之间的差异，这涉及称为β
‑
抑制蛋白(β
‑
arrestin)，更具体地说是抑制蛋白2的细胞内蛋白的差异募集。因此我们希望能够通过改造5
‑
HT
2A
受体激动剂，实现对β
‑
arrestin的偏向性，从而减少抗抑郁药的致幻副作用。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供一种具有5
‑
HT
2A
受体激动活性的化合物，特别是β
‑
arrestin偏向的5
‑
HT2A受体激动剂的化合物，及含有该化合物的用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，并进一步提供中枢神经系统疾病的治疗方法。
[0015]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
[0016][0017]其中，
[0018]环A选自
[0019]L选自
‑
C1‑6亚烷基
‑
，
‑
C1‑6亚烷氧基
‑
，
‑
C1‑6亚烷硫基
‑
，
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
，
‑
C1‑6亚烷基
‑3‑
8元杂环基
‑
，
‑3‑
8元杂环基
‑
，
‑3‑
8元杂环基
‑
C1‑6亚烷基
‑
，
‑3‑
8元杂环基
‑3‑
8元杂环基
‑
，所述的亚烷基，亚烷氧基、亚烷硫基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基(＝O)、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环基、苯基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基的取代基所取代，或者同一个C原子上的两个取代基连在一起成C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环基；上述杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个；所述L基团左侧连接环A，右侧连接环B；
[0020]环B选自C6‑
12
芳基，5
‑
12元杂芳基或5
‑
12元杂环基；上述杂环基或杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
[0021]每个R
A
独立选自H，氘，卤素，
‑
OH，
‑
CN，氧代基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：其中，环A选自L选自
‑
C1‑6亚烷基
‑
，
‑
C1‑6亚烷氧基
‑
，
‑
C1‑6亚烷硫基
‑
，
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
，
‑
C1‑6亚烷基
‑3‑
8元杂环基
‑
，
‑3‑
8元杂环基
‑
，
‑3‑
8元杂环基
‑
C1‑6亚烷基
‑
，
‑3‑
8元杂环基
‑3‑
8元杂环基
‑
，所述的亚烷基，亚烷氧基、亚烷硫基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基(＝O)、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环基、苯基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基的取代基所取代，或者同一个C原子上的两个取代基连在一起成C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环基；上述杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个或2个；所述L基团左侧连接环A，右侧连接环B；环B选自C6‑
12
芳基，5
‑
12元杂芳基或5
‑
12元杂环基；上述杂环基或杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；每个R
A
独立选自H，氘，卤素，
‑
OH，
‑
CN，氧代基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑6环烷基，C3‑6环烯基，3
‑
6元杂环基，C6‑
12
芳基，5
‑
12元杂芳基，C1‑6卤代烷基，C1‑6卤代烷氧基；每个R
B
独立选自H，氘，卤素，
‑
OH，
‑
CN，氧代基，
‑
OC1‑6烷基，C1‑6烷基，
‑
C1‑6亚烷基
‑
OC1‑6烷基，C1‑6烷硫基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑6环烷基，C3‑6环烯基，C1‑6卤代烷基，C1‑6卤代烷氧基，羧基；m选自0，1，2，3，4；n选自0，1，2，3；除非另有说明，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：L为
‑
亚甲基
‑
，
‑
亚乙基
‑
，
‑
亚丙基
‑
，
‑
C1‑3亚烷氧基
‑
，
‑
C1‑3亚烷基
‑
NH
‑
，
‑
亚甲基
‑
氮杂环丁烷基
‑
，
‑
亚甲基
‑
四氢吡咯基
‑
，
‑
亚甲基
‑
咪唑啉基
‑
，
‑
亚甲基
‑
吡唑啶基
‑
，
‑
亚甲基
‑
哌啶基
‑
，
‑
亚甲基
‑
哌嗪基
‑
，
‑
亚甲基
‑
六氢嘧啶基
‑
，
‑
亚甲基
‑
噁唑烷基
‑
，
‑
亚甲基
‑
噻唑烷
‑
，
‑
亚甲基
‑
异噁唑烷基
‑
，
‑
亚甲基
‑
吗啉基
‑
，
‑
亚甲基
‑
1,3
‑
噁嗪烷基
‑
，
‑
亚乙基
‑
氮杂环丁烷基
‑
，
‑
亚乙基
‑
四氢吡咯基
‑
，
‑
亚乙基
‑
咪唑啉基
‑
，
‑
亚乙基
‑
吡唑啶基
‑
，
‑
亚乙基
‑
哌啶基
‑
，
‑
亚乙基
‑
哌嗪基
‑
，
‑
亚乙基
‑
六氢嘧啶基
‑
，
‑
亚乙基
‑
噁唑烷基
‑
，
‑
亚乙基
‑
噻唑烷
‑
，
‑
亚乙基
‑
异噁唑烷基
‑
，
‑
亚乙基
‑
吗啉基
‑
，
‑
亚乙基
‑
1,3
‑
噁嗪烷基
‑
，
‑
亚丙基
‑
氮杂环丁烷基
‑
，
‑
亚丙基
‑
四氢吡咯基
‑
，
‑
亚丙基
‑
咪唑啉基
‑
，
‑
亚丙基
‑
吡唑啶基
‑
，
‑
亚丙基
‑
哌啶基
‑
，
‑
亚丙基
‑
哌嗪基
‑
，
‑
亚丙基
‑
六氢嘧啶基
‑
，
‑
亚丙基
‑
噁唑烷基
‑
，
‑
亚丙基
‑
噻唑烷
‑
，
‑
亚丙基
‑
异噁唑烷基
‑
，
‑
亚丙基
‑
吗啉基
‑
，
‑
亚丙基
‑
1,3
‑
噁嗪烷基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
，
‑
咪唑啉基
‑
，
‑
吡唑啶基
‑
，
‑
哌啶基
‑
，
‑
哌嗪基
‑
，
‑
六氢嘧啶基
‑
，
‑
噁唑烷基
‑
，
‑
噻唑烷
‑
，
‑
异噁唑烷基
‑
，
‑
吗啉基
‑
，
‑
1,3
‑
噁嗪烷基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
亚甲基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
亚甲基
‑
，
‑
咪唑啉基
‑
亚甲基
‑
，
‑
吡唑啶基
‑
亚甲基
‑
，
‑
哌啶基
‑
亚甲基
‑
，
‑
哌嗪基
‑
亚甲基
‑
，
‑
六氢嘧啶基
‑
亚甲基
‑
，
‑
噁唑烷基
‑‑
亚甲基
‑
，
‑
噻唑烷
‑
亚甲基
‑
，
‑
异噁唑烷基
‑
亚甲基
‑
，
‑
吗啉基
‑
亚甲基
‑
，
‑
1,3
‑
噁嗪烷基
‑
亚甲基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
四氢吡咯基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
咪唑啉基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
吡唑啶基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
哌啶基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
哌嗪基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
六氢嘧啶基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
噁唑烷基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
噻唑烷
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
异噁唑烷基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
吗啉基
‑
，
‑
氮杂环丁烷基
‑
1,3
‑
噁嗪烷基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
咪唑啉基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
吡唑啶基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
哌啶基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
哌嗪基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
六氢嘧啶基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
噁唑烷基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
噻唑烷
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
异噁唑烷基
‑
，
‑
四氢吡咯基
‑
吗啉基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋云龙，付一伟，穆永钊，汪笛莎，寇红艳，王峰，张辰，董卫兵，
申请(专利权)人：上海翊石医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：