一种左旋烟碱的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种左旋烟碱的合成方法，属于有机合成的技术领域，是以3

【技术实现步骤摘要】
一种左旋烟碱的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种左旋烟碱的合成方法。

技术介绍

[0002]烟碱又名尼古丁，是茄科植物体草中所特有的生物碱，占烟草中全部生物的95％以上，其化学名称为1
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甲基
‑
2(3
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吡啶基)四氢吡咯烷。纯烟碱在室温下为无色或淡黄色油状液体，有强烈辛辣味和潮解性。烟碱提供卷烟抽吸时的烟味、劲头和生理满足感、裂解产生吡啶类化合物，是吡啶类杂环化合物的前体，产生油树脂样的香气；烟碱及其衍生物还可以应用于低焦油卷烟的加香。烟碱中含有一个手性碳原子，其有一对对映异构体，烟草烟碱中左旋烟碱的含量达到90％以上。
[0003]现有技术中有多种合成左旋烟碱的方法，主要分为两类：第一类是先合成外消旋烟碱，再通过手性技术拆分的方法得到左旋烟碱，这种方法合成步骤简单，但是需要使用手性拆分试剂从而使分离纯化操作变得复杂，大大增加了生产成本；报道文献如下：文献Journalof Organic Chemistry,1990,55,1736
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1744；文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions I,2002,2,143
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154；文献Synlett.,2009,15,2497
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2499；文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252
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1258；专利CN 102617547A；专利CN 107406411A等。第二类是应用不对称合成的方法得到左旋烟碱，这种方法不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法用于大规模制备左旋烟碱是非常昂贵的，尚未出现商业化的合成路线。例如文献Journalof Organic Chemisry,1982,47,1069
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1073；Chavdarian等报道了左旋烟碱的不对称合成方法(反应式1)。该方法先以L
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Proline为初始原料制得手性氨基醇，再通过五步反应得到了目标产物左旋烟碱，但其ee值很低，仅有24％。
[0004]反应式1：
[0005][0006]公开号为CN 104341390A的中国专利申请文献中报道了一种手性合成左旋烟碱的方法，该法用铱
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膦噁唑啉手性催化剂催化含吡啶基团的环状亚胺，以很高的ee值得到关键手性中间体，再通过两步反应得到左旋烟碱，其ee值高达98％(反应式2)。此方法工艺流程复杂，设备要求也高，合成成本较高。
[0007]反应式2：
[0008][0009]公开号为CN114702475A的中国专利申请文献中介绍了一种制备左旋烟碱的方法：在氮气保护下，以麦司明为底物，在有机溶剂中首次利用铜盐
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手性有机配体
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氢源催化体系选择性还原麦司明得到单一构型降烟碱。所述单一构型降烟碱经氨甲基化反应得到单一构型烟碱(反应式3)。该法所用的原料昂贵，经济价值不高。
[0010]反应式3：
[0011][0012]公开号为CN114230553A的中国专利申请文献中是以3
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溴吡啶和吡咯烷酮为起始原料经过三步反应制备左旋烟碱的方法。具体包括：(1)在反应容器中，3
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溴吡啶和N
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Boc
‑2‑
吡咯烷酮在合适的条件下发生亲核反应，得到氢化前体化合物(2)；(2)通过串联分子内环化和不对称氢化亚胺的反应，经手性催化剂铱
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双膦配体的催化诱导得到高光学活性的四氢吡咯中间体化合物(3)；(3)最后经过甲基化反应，提纯产物得到左旋烟碱(反应式4)。此方法反应步骤多，分离纯化操作复杂，增加了生产成本和设备成本，很难用于工业化生产。
[0013]反应式4：
[0014]
技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种成本低、反应步骤少、流程简单的左旋烟碱的制备方法。
[0016]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0017]一种左旋烟碱的合成方法，包括以下步骤：以3
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溴吡啶及异丙基氯化镁为起始原料进行反应制备3
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溴吡啶的格氏试剂，在手性催化剂的催化诱导下与3,4
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二氢
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2H
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吡咯偶联获得手性中间体，再与碘甲烷反应得到所述左旋烟碱。
[0018]优选地，所述的左旋烟碱的合成方法，包括以下步骤：将3
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溴吡啶与异丙基氯化镁溶液在室温下反应，然后直接加入手性催化剂溶液和3,4
‑
二氢
‑
2H
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吡咯进行反应，再加入碳酸钾和碘甲烷进行反应得到所述左旋烟碱。
[0019]优选地：加入手性催化剂溶液和3,4
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二氢
‑
2H
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吡咯进行反应的温度为室温，时间为5
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10h；加入碳酸钾和碘甲烷进行反应的温度为室温，时间为6
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14h。
[0020]更优选地，加入手性催化剂溶液和3,4
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二氢
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2H
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吡咯进行反应的时间为8h，加入碳酸钾和碘甲烷进行反应的时间为12h。
[0021]优选地，所述异丙基氯化镁溶液、手性催化剂溶液的溶剂均为四氢呋喃。
[0022]优选地，所述3
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溴吡啶与异丙基氯化镁的摩尔比为1：0.9
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1.3。
[0023]更优选地，所述3
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溴吡啶与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.2。
[0024]优选地，所述3
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溴吡啶与手性催化剂的摩尔比为1：0.001
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0.009。
[0025]更优选地，所述3
‑
溴吡啶与手性催化剂的摩尔比为1：0.005。
[0026]优选地，所述3
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溴吡啶与3,4
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二氢
‑
2H
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吡咯的摩尔比为1：0.8
‑
1.3。
[0027]更优选地，所述3
‑
溴吡啶与3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯的摩尔比为1：1.2。
[0028]优选地，所述3
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溴吡啶与碳酸钾的摩尔比为1：1
‑
3。
[0029]更优选地，所述3
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溴吡啶与碳酸钾的摩尔比为1：2。
[0030]优选地，所述3
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溴吡啶与碘甲烷的摩尔比为1：0.9
‑
1.2。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋烟碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以3
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溴吡啶及异丙基氯化镁为起始原料进行反应制备3
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溴吡啶的格氏试剂，在手性催化剂的催化诱导下与3,4
‑
二氢
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2H
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吡咯偶联获得手性中间体，再与碘甲烷反应得到所述左旋烟碱。2.根据权利要求1所述的左旋烟碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将3
‑
溴吡啶与异丙基氯化镁溶液在室温下反应，然后直接加入手性催化剂溶液和3,4
‑
二氢
‑
2H
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吡咯进行反应，再加入碳酸钾和碘甲烷进行反应得到所述左旋烟碱。3.根据权利要求2所述的左旋烟碱的合成方法，其特征在于：加入手性催化剂溶液和3,4
‑
二氢
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2H
‑
吡咯进行反应的温度为室温，时间为5
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10h；加入碳酸钾和碘甲烷进行反应的温度为室温，时间为6
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14h。4.根据权利要求2所述的左旋烟碱的合成方法，其特征在于，所述异丙基氯化镁溶液、手性催化剂溶液的溶剂均为四氢呋喃。5.根据权利要求1或2所述的左旋烟碱的合成方法，其特征在于：所述3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：管明婧，张劲，周顺，丁乃红，张晓宇，田忠，王孝峰，曹芸，田慧娟，李菁菁，李延岩，李有桂，李武，
申请(专利权)人：安徽中烟工业有限责任公司，
类型：发明
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