选择性PARP1抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了选择性PARP1抑制剂。具体地，本发明专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述的化合物如式A所示，其中各基团如本文中定义；以及，该化合物的制备方法和用途。和用途。和用途。

【技术实现步骤摘要】
选择性PARP1抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种选择性的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶1(PARP1)抑制剂,以及在预防或治疗PARP1相关的疾病中的用途。.

技术介绍

[0002]聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种单体蛋白酶，在多数真核细胞核内广泛存在。在聚ADP糖基化过程中，PARP酶参与某些进程，如调节细胞死亡、细胞周期进程、基因转录、细胞内DNA修复等。目前研究发现，PARP家族至少有18个成员，成员间具有一定的同源性。PARP1、PARP2是PARP家族中主要的两类酶，其中PARP1发挥着90％以上的功能，两者的底物选择性不同。与其他市场上的PARP1/2抑制剂相比,改善PARPl的选择性可能具有改进的功效,并且毒性降低。因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的医疗需求,特别是高选择性的PARP1抑制剂。本文所述的选择性PARP1抑制剂，具有惊人的高选择性(如相对PARP2的选择性)。
[0003]综上所述，本领域迫切需要开发一种新的PARP1选择性抑制剂。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的就是提供了一种高选择性的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶1(PARP1)抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供所述抑制剂在预防或治疗和PARP1相关的疾病中的用途。
[0005]在本专利技术的第一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述的化合物如式A所示
[0006][0007]其中，
[0008]W1和W2各自独立地为
‑
(CH2)
‑
或
‑
(CH2)2‑
；
[0009]X1为CR
a2
或N；
[0010]X2为CR
a3
或N；
[0011]R1选自下组：取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；
[0012]R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；
[0013]R3选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；
[0014]R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；
[0015]R6选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；
[0016]R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
c1
和R
c2
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1‑4烷基；
[0017]除非特别说明，所述取代是指基团中一个或多个(如1、2或3个)氢被选自下组的取代基所述取代：氘(D)、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基。
[0018]在另一优选例中，所述化合物如式A1或A2所示；
[0019][0020]在另一优选例中，W1和W2之一为
‑
(CH2)2‑
，另一个为
‑
(CH2)
‑
；或W1和W2均为
‑
(CH2)
‑
。
[0021]在另一优选例中，W1和W2均为
‑
(CH2)
‑
。
[0022]在另一优选例中，W1和W2之一为
‑
(CH2)2‑
，另一个为
‑
(CH2)
‑
。
[0023]在另一优选例中，所述化合物如式B
‑
1所示
[0024][0025]在另一优选例中，R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
c1
和R
c2
均为H。
[0026]在另一优选例中，所述化合物如式B
‑
1所示
[0027][0028]在另一优选例中，R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
c1
和R
c2
均为H。
[0029]在另一优选例中，所述的化合物如式I
‑
1所示
[0030][0031]其中，
[0032]X1为CH或N；
[0033]X2为CH或N；
[0034]R1选自下组：取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；
[0035]R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；
[0036]R3选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；
[0037]R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的
C3‑6环烷基；
[0038]R6选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；
[0039]除非特别说明，所述取代是指基团中一个或多个(如1、2或3个)氢被选自下组的取代基所述取代：氘、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基。
[0040]在另一优选例中，所述的化合物如式I
‑
2所示
[0041][0042]其中，
[0043]X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6同式I
‑
1中定义。
[0044]在另一优选例中，R1为取代或未取代的C1‑6烷基。
[0045]在另一优选例中，R1为取代或未取代的C1‑4烷基。
[0046]在另一优选例中，R1选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；较佳地，R1选自下组：甲基、乙基、正丙基。在另一优选例中，R1为乙基。
[0047]在另一优选例中，R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基。
[0048]在另一优选例中，R2选自下组：H、卤素。在另一优选例中，R2选自下组：H、F、Cl。在另一优选例中，R2为H或F。
[0049]在另一优选例中，R3为取代或未取代的C1‑3烷基。
[0050]在另一优选例中，R3为C1‑3烷基或氘代C1‑3烷基。
[0051]在另一优选例中，R3为甲基或
‑
CD3。
[0052]在另一优选例中，R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基。在另一优选例中，R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素。在另一优选例中，R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素。在另一优选例中，R4和R5各自独立地选择下组：H、F、Cl。在另一优选例中，R4和R5各自独立地为H或F。
[0053]在另一优选例中，R4和R5各自独立地均为H。在另一优选例中，R4和R5各自独立地均为卤素(如F)。在另一优选例中，R4为H且R5为卤素(如F)。在另一优选例中，R4为卤素(如F)且R5为H。
[0054]在另一优选例中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物如式A所示其中，W1和W2各自独立地为
‑
(CH2)
‑
或
‑
(CH2)2‑
；X1为CR
a2
或N；X2为CR
a3
或N；R1选自下组：取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；R3选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；R6选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
c1
和R
c2
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1‑4烷基；除非特别说明，所述取代是指基团中一个或多个(如1、2或3个)氢被选自下组的取代基所述取代：氘(D)、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式B
‑
1或B
‑
2所示3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物如式I所示
其中，X1为CH或N；X2为CH或N；R1选自下组：取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；R3选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；R4和R5各自独立地选择下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基；R6选自下组：H、取代或未取代的C1‑3烷基；除非特别说明，所述取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所述取代：氘、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王能辉，
申请(专利权)人：浙江文达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：