多取代吡啶类化合物及其制备方法和应用技术

本申请提供了一种多取代吡啶类化合物，其药物组合物

【技术实现步骤摘要】
多取代吡啶类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种多取代吡啶类化合物，其药物组合物
、
制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]乙型肝炎是由乙型肝炎病毒
(HBV)
引起的以肝脏病变为主的一种传染病
。
临床上以食欲减退
、
恶心
、
上腹部不适
、
肝区痛
、
乏力为主要表现
。
部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害
。
有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌
。
[0003]乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除
HBV
，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿
、
肝硬化
、
肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间
。
[0004]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗
。
对于干扰素而言，重组
DNA
白细胞干扰素
(IFN
‑
α
)
可抑制
HBV
的复制
。
但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等
。
[0005]核苷类似物主要通过抑制
HBV
复制过程中的逆转录酶活性从而抑制
HBV
产生，临床可用药物包括：拉米夫定
、
泛昔洛韦
、
阿昔洛韦
、
阿德福韦
、
恩替卡韦
、
替诺福韦
、
膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制
HBV
效果
。
[0006]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低
HBV DNA
水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为
RNA
逆转录为
DNA
的过程，对于
HBV cccDNA
和
HBsAg
的清除无直接作用
。
因此核苷类似物单药治疗发生
HBsAg
血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物
。
[0007]在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性
、
巨额的医药费用
、
药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担
。
关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝
。
因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎
、
能够清除
HBsAg、
达到功能性治愈的药物
。

技术实现思路

[0008]本申请提供了一种多取代吡啶类化合物，其药物组合物
、
制备方法和应用，多取代吡啶类化合物可以用于预防或治疗乙型肝炎中的用途，所述化合物能够降低乙型肝炎
HBeAg
水平
、
降低乙型肝炎
HBsAg
水平和降低乙型肝炎
HBV DNA
水平，有望成为新的乙肝治疗药物，该多取代吡啶类化合物还能用于肺癌
、
胃癌
、
乳腺癌
、
宫颈癌
、
舌鳞癌
、
口腔鳞癌
、
头颈癌
、
食道癌
、
肝癌
、
胰腺癌
、
肾癌
、
膀胱癌
、
四肢软组织肿瘤
、
黑色素瘤
、
皮肤癌
、
淋巴瘤等肿瘤的治疗或预防
。
[0009]在一方面，本申请提供了一种多取代吡啶类化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物
、
溶剂化物
、
异构体，或它们的任意晶型或消旋物，所述化合物具有通式
I
所示的结构：
[0010][0011]其中：
[0012]X1、X3和
X5各自独立地选自
C、N
和
O
；
[0013]X2和
X4各自独立地选自
C
和
N
；
[0014]R1和
R2各自独立地选自任选地被一个或多个选自卤素
、C1
‑4烷基
、
卤代
C1
‑4烷基的取代基取代的5‑
10
元杂芳基，所述杂芳基包含1至3个选自
N、O
和
S
的杂原子；
[0015]R3选自
C1
‑4烷氧基
、
呋喃基
、H、
氧代
、
卤素
、C1
‑4烷基和卤代
C1
‑4烷基或不存在；
[0016]R4、R5、R6和
R7各自独立地选自
C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基；
[0017]并且
X1、X2、X3、X4和
X5中的
2、3
或4个为杂原子，并且当
X3为
N
或
O
时，
R3不存在
。
[0018]在一个实施方式中，
R1选自：
[0019][0020]其中，
R
a
和
R
c
各自独立地选自卤素
、C1
‑4烷基
、
卤代
C1
‑4烷基
。
[0021]在一个实施方式中，
R2选自：
[0022][0023]其中，
R
b
和
R
c
各自独立地选自卤素
、C1
‑4烷基
、
卤代
C1
‑4烷基
。
[0024]在一个实施方式中，
R3为
H、C1
‑4烷氧基
、
氧代或不存在
。
[0025]在一个实施方式中，
R4为
H。
在一个实施方式中，
R5为
C1
‑4烷基
。
在一个实施方式中，
R6和
R7中的一个为
H
，另一个为
C1
‑4烷基
。
[0026]在一个实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物
、
溶剂化物
、
异构体，或它们的任意晶型或消旋物，所述化合物具有通式
I
所示的结构：其中：
X1、X3和
X5各自独立地选自
C、N
和
O
；
X2和
X4各自独立地选自
C
和
N
；
R1和
R2各自独立地选自任选地被一个或多个选自卤素
、C1
‑4烷基
、
卤代
C1
‑4烷基的取代基取代的5‑
10
元杂芳基，所述杂芳基包含1至3个选自
N、O
和
S
的杂原子；
R3选自
C1
‑4烷氧基
、
呋喃基
、H、
氧代
、
卤素
、C1
‑4烷基和卤代
C1
‑4烷基或不存在；
R4、R5、R6和
R7各自独立地选自
C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基；并且
X1、X2、X3、X4和
X5中的
2、3
或4个为杂原子，并且当
X3为
N
或
O
时，
R3不存在
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物
、
溶剂化物
、
异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中
R1选自：其中，
R
a
和
R
c
各自独立地选自卤素
、C1
‑4烷基
、
卤代
C1
‑4烷基；优选地，
R1选自：其中，
R
a
和
R
c
各自独立地选自
C1
‑4烷基；并且更优选地，
R1选自：
3.
根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物
、
溶剂化物
、
异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中
R2选自：其中，
R
b
和
R
c
各自独立地选自卤素
、C1
‑4烷基
、
卤代
C1
‑4烷基；优选地，
R2选自：其中，
R
b
和
R
c
各自独立地选自
C1
‑4烷基；并且更优选地，
R2选自：
4.
根据权利要求1‑3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物
、
溶剂化物
、
异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中
R3为
H、C1
‑4烷氧基
、
氧代或不存在；并且，优选地，
R3为
H、
甲氧基
、
氧代或不存在
。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物
、
溶剂化物
、
异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中
R4为
H
，
R5为
C1
‑4烷基，且
R6和
R7中的一个为
H
，另一个为
C1
‑4烷基；并且，
优选地，
R4为
H
，
R5为甲基，且
R6和
R7中的一个为
H
，另一个为甲基
。6.
根据权利要求1‑5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
水合物

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，冀斌，叶兆丰，张胜誉，陈明键，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：