多取代杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本申请提供了一种多取代杂环类化合物，其药物组合物

【技术实现步骤摘要】
多取代杂环类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种多取代杂环类化合物，其药物组合物
、
制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]乙型肝炎是由乙型肝炎病毒
(HBV)
引起的以肝脏病变为主的一种传染病
。
临床上以食欲减退
、
恶心
、
上腹部不适
、
肝区痛
、
乏力为主要表现
。
部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害
。
有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌
。
[0003]乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除
HBV
，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿
、
肝硬化
、
肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间
。
[0004]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗
。
对于干扰素而言，重组
DNA
白细胞干扰素
(IFN
‑
α
)
可抑制
HBV
的复制
。
但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等
。
[0005]核苷类似物主要通过抑制
HBV
复制过程中的逆转录酶活性从而抑制
HBV
产生，临床可用药物包括：拉米夫定
、
泛昔洛韦
、
阿昔洛韦
、
阿德福韦
、
恩替卡韦
、
替诺福韦
、
膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制
HBV
效果
。
[0006]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低
HBV DNA
水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为
RNA
逆转录为
DNA
的过程，对于
HBV cccDNA
和
HBsAg
的清除无直接作用
。
因此核苷类似物单药治疗发生
HBsAg
血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物
。
[0007]在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性
、
巨额的医药费用
、
药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担
。
关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝
。
因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎
、
能够清除
HBsAg、
达到功能性治愈的药物
。

技术实现思路

[0008]本申请提供了一种多取代杂环类化合物，其药物组合物
、
制备方法和应用，本申请的多取代杂环类化合物可以用于预防和
/
或治疗乙型肝炎中的用途，所述化合物能够降低乙型肝炎
HBsAg
水平，有望成为新的乙肝治疗药物，该多取代杂环类化合物还能用于肺癌
、
胃癌
、
乳腺癌
、
宫颈癌
、
舌鳞癌
、
口腔鳞癌
、
头颈癌
、
食道癌
、
肝癌
、
胰腺癌
、
肾癌
、
膀胱癌
、
四肢软组织肿瘤
、
黑色素瘤
、
皮肤癌
、
淋巴瘤等肿瘤的治疗和
/
或预防
。
[0009]在一方面，本申请提供了一种化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
晶型
、
立体异构体，所述化合物具有通式
I
所示的结构：
[0010][0011]其中：
[0012]R1选自：
[0013]其中
R
a
和
R
b
各自独立地选自
H、
卤素或不存在；
[0014]R2选自：
[0015]其中
R
c
、R
d
、R
e
、R
f
和
R
g
各自独立地选自卤素
、C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基或不存在，
n
选自
0、1、2、3
和4，
m
选自
0、1、2、3、4、5、6
和7；
[0016]A
选自
‑
C(
＝
O)NR6‑
、
‑
NR6C(
＝
O)
‑
、
‑
S(
＝
O)2NR6‑
、
‑
NR6S(
＝
O)2‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)
‑
、
‑
S(
＝
O)2O
‑
和
‑
OS(
＝
O)2‑
，其中
R6选自
C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基；
[0017]X
为
C
或
N
；并且
[0018]R3、R4和
R5各自独立地选自
C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基；
[0019]或者，当
R2为时，
R
a
和
R
c
不存在，且
R
a
和
R
c
所在的环原子通过
L
基团连接；或者，
R
a
和
R
d
不存在，且
R
a
和
R
d
所在的环原子通过
L
基团连接；其中，
L
基团选自
‑
(CH2)
nl
‑
B
‑
(CH2)
ml
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
晶型
、
立体异构体，所述化合物具有通式
I
所示的结构：其中：
R1选自：其中
R
a
和
R
b
各自独立地选自
H、
卤素或不存在；
R2选自：其中
R
c
、R
d
、R
e
、R
f
和
R
g
各自独立地选自卤素
、C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基或不存在，
n
选自
0、1、2、3
和4，
m
选自
0、1、2、3、4、5、6
和7；
A
选自
‑
C(
＝
O)NR6‑
、
‑
NR6C(
＝
O)
‑
、
‑
S(
＝
O)2NR6‑
、
‑
NR6S(
＝
O)2‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
、
‑
OC(
＝
O)
‑
、
‑
S(
＝
O)2O
‑
和
‑
OS(
＝
O)2‑
，其中
R6选自
C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基；
X
为
C
或
N
；并且
R3、R4和
R5各自独立地选自
C1
‑4烷基
、H
和卤代
C1
‑4烷基；或者，当
R2为时，
R
a
和
R
c
不存在，且
R
a
和
R
c
所在的环原子通过
L
基团连接；或者，
R
a
和
R
d
不存在，且
R
a
和
R
d
所在的环原子通过
L
基团连接；其中，
L
基团选自
‑
(CH2)
nl
‑
B
‑
(CH2)
ml
‑
，其中
B
选自
‑
CH
＝
CH
‑
和
O
，
nl
和
ml
各自独立地选自
1、2、3
和4；并且，优选地，
L
基团选自
‑
CH2CH2CH
＝
CHCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2OCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2OCH2CH2CH2‑
和
‑
CH2CH
＝
CHCH2‑
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
晶型
、
立体异构体，其中
R1选自：
其中
R
a
和
R
b
各自独立地选自卤素或不存在；优选地，
R
a
选自卤素或不存在，且
R
b
选自卤素；优选地，
R
a
为
F
或不存在，且
R
b
为
Cl
；并且更优选地，
R1为
3.
根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
晶型
、
立体异构体，其中
R2选自：其中
R
c
、R
d
、R
e
、R
f
和
R
g
各自独立地选自
C1
‑4烷基和
H
或不存在，
n
选自0和1，
m
选自0和1；优选地，
R
c
、R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，冀斌，叶兆丰，杨子翊，陈明键，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：