吡咯并吡啶类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并吡啶类化合物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示。所述化合物是一类全新的PI3Kα抑制剂。本发明专利技术还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其可用于治疗和/或预防PI3Kα蛋白活性异常相关的疾病，具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并吡啶类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(Phosphoinositide3
‑
kinase，PI3Ks)是胞内脂质激酶，可催化肌醇第3位的磷酸化(PIP2
→
PIP3)。与膜结合的PIP3为含有PH结构域的信号转导蛋白提供了靶定锚点，进而介导多种重要信号通路，例如活化下游PI3K/Akt/mTOR信号通路。PI3K通常分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3类。其中，Ⅰ型分为IA型和IB型，IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3α、PI3Kβ和PI3Kδ3个亚型；编码PI3Kα的基因PIK3CA突变是肿瘤发生中最常见的突变，这使PI3Kα成为药物研发领域中极为重要的靶点。
[0003]迄今为止，以PI3K抑制剂为基础治疗实体瘤的临床结果一直令人失望。只有2019年5月FDA批准的治疗乳腺癌的药物，Alpelisib；第二个有希望的GDC0077正在进行临床试验。这些药物都是典型的ATP竞争性的，因为PI3K异构体中ATP结合位点几近一致，严重的浓度依赖性副作用是常见的。从结构上理解生理条件下的PI3Kα激活机制，以及激活癌基因突变、联合突变的存在，将对创新型药物的研发大有裨益。
[0004]鉴于此，本申请提供了一种新的能够作为PI3Kα抑制剂的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体：
[0006][0007]其中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
14元杂芳基、取代或未取代的C6‑
10
芳基；所述5
‑
14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5
‑
14元杂芳基、C6‑
10
芳基的取代基各自独立地选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基；
[0008]R2选自取代或未取代的C6‑
10
芳基；所述C6‑
10
芳基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基、C1‑8卤代烷基。
[0009]在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5
‑
10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基。
[0010]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5
‑
10元杂芳基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基。
[0011]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5
‑
10元杂芳基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基。
[0012]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基。
[0013]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6卤代烷基、C2‑5卤代烷基、C3‑5卤代烷基、C3‑6卤代烷基、C4‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I。
[0014]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑6卤代烷基、C2‑5卤代烷基、C3‑5卤代烷基、C3‑6卤代烷基、C4‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
[0015]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑4卤代烷基、C2‑5卤代烷基、C3‑5卤代烷基、C3‑6卤代烷基、C4‑6卤代烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
[0016]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自
‑
CF3、甲氧基、
‑
NH2、环戊基。
[0017]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的所述的取代基各自独立地选自
‑
CF3、甲氧基、
‑
NH2、环戊基。
[0018]在一个实施方案中，R1选自
‑
NH
‑
R2、、
[0019]在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体：其中，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
14元杂芳基、取代或未取代的C6‑
10
芳基；所述5
‑
14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5
‑
14元杂芳基、C6‑
10
芳基的取代基各自独立地选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基；R2选自取代或未取代的C6‑
10
芳基；所述C6‑
10
芳基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基、C1‑8卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5
‑
10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基；优选的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5
‑
10元杂芳基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基；再优选的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5
‑
10元杂芳基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基；进一步的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基；更进一步的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6卤代烷基、C2‑5卤代烷基、C3‑5卤代烷基、C3‑6卤代烷基、C4‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I；再进一步的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑6卤代烷基、C2‑5卤代烷基、C3‑5卤代烷基、C3‑6卤代烷基、C4‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I；又进一步的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1‑4卤代烷基、C2‑5卤代烷基、C3‑5卤代烷基、C3‑6卤代烷基、C4‑6卤代烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I；又再进一步的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取
代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自
‑
CF3、甲氧基、
‑
NH2、环戊基；更再进一步的，R1选自
‑
NH
‑
R2、取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的所述所述的取代基各自独立地选自
‑
CF3、甲氧基、
‑
NH2、环戊基；最优选的，R1选自
‑
NH
‑
R2、、3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1‑8烷基、卤素、
‑
OH、C1‑8烷氧基、
‑
NH2、C3‑8环烷基、C1‑8卤代烷基；优选的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1‑6烷基、卤素、
‑
OH、C1‑6烷氧基、
‑
NH2、C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基；进一步的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1‑6卤代烷基；再进一步的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1‑4卤代烷基；更进一步的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自
‑
CF3；最优选的，R2选自4.根据权利要求1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：邓舟，周游，叶志勇，李灵杰，王雨蝶，潘德思，李志斌，鲁先平，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：