【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，具体涉及西达本胺联合r-chop的应用及联合药物。
技术介绍
1、b细胞淋巴瘤主要包括弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、边缘带b细胞淋巴瘤(mzl)、套细胞淋巴瘤(mcl)等。弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)是非霍奇金淋巴瘤(nhl)中最常见的类型，在欧美地区占成人nhl的31～34％，在亚洲国家一般＞40％。dlbcl临床病程呈侵袭性，约50％的患者初诊时为iii-iv期。国内外临床诊疗指南和共识均推荐利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(r-chop)方案作为标准一线治疗方案。在现有常规免疫化疗下，仍有1/3的患者治疗无效或复发，疗效仍有提高的空间，例如改变常规化疗的组合或增加靶向药物等。高危老年dlbcl患者对于r-chop疗效差，cr率仅70％左右，长期生存差，疗效亟待提高。
2、myc/bcl2双表达(del)弥漫大b细胞淋巴瘤，其特征为myc/bcl2同时过表达且不伴有myc/bcl2/bcl6基因中任两个的重排。del临床检出率达32～36％。因del具有独特的临床特征，所以在2016年who淋巴瘤分类中被作为新的预后因素单独列出。患者往往具备一些预后差的临床病理特征，包括年龄大、高的肿瘤分期、多个部位受累、高国际预后指数(ipi)、高增殖指数等。常规治疗方案对del的治疗效果差。研究显示，经过r-chop方案治疗后，del患者的完全缓解率(cr)率明显低于非del患者(66％vs.84％，p<0.001)，并且del患者总生存期(os)和无进
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供西达本胺联合r-chop在制备用于治疗b细胞淋巴瘤的药物和/或治疗b细胞淋巴瘤中的应用。其中，r-chop指本领域中r-chop联合用药方案，即利妥昔单抗(r)联合环磷酰胺(ctx)、阿霉素或表阿霉素(adr/epi)、长春新碱(vcr)、强的松(pred)的联合药物方案；在本专利技术具体实施方式中，以弥漫大b细胞淋巴瘤为具体治疗疾病进行临床试验，同时针对具体亚型myc/bcl2双表达(del)弥漫大b细胞淋巴瘤进行临床试验。
2、西达本胺(chidamide，爱谱沙)是我国自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂，为1.1类新药。西达本胺的首个适应症——单药治疗复发或难治性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)，于2014年12月23日获国家食品药品监督管理总局(cfda)上市批准，是全球首个该适应症获批上市的口服亚型选择性hdac抑制剂。西达本胺主要针对第i类hdac中的1、2、3亚型和第iib类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。其通过抑制相关hdac亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞(nk)和抗原特异性细胞毒t细胞(ctl)介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(emt)等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。
3、西达本胺i期临床试验结果显示，西达本胺单药治疗t细胞型非霍奇金恶性淋巴瘤的有效缓解率达80％，但是入组的3例b细胞型非霍奇金淋巴瘤病人，其中1例经西达本胺治疗后疾病进展，另外2例疾病稳定但都未显示出疗效，上述结果说明西达本胺单药并不具备对于b细胞淋巴瘤的治疗有效性。
4、然而，本专利技术出乎意料地发现西达本胺联合r-chop在治疗弥漫大b细胞淋巴瘤中具有协同作用，特别是对初治、高危、老年dlbcl患者有较佳的效果；采用本专利技术联合用药策略后中期评估，共31例可评估患者，cr率90.3％，pr率为6.5％。末期评估，共23例可评估患者，cr率87％，orr为100％。本临床试验结果显示r-chop联合西达本胺治疗初治、老年、高危弥漫大b细胞淋巴瘤相比于r-chop方案具有显著的疗效提高。
5、同时，本专利技术也发现西达本胺联合r-chop在治疗myc/bcl2双表达弥漫大b细胞淋巴瘤中具有协同作用，有较佳的效果；采用本专利技术联合用药策略后，在可评估的myc/bcl2双表达弥漫大b细胞淋巴瘤患者中，cr率为100％，1年pfs82.8％，1年os100％；同时，在r-chop联合西达本胺治疗初治、myc/bcl2双表达弥漫大b细胞淋巴瘤的临床观察中，在可评估的myc/bcl2双表达弥漫大b细胞淋巴瘤患者中，cr率为86％。本临床试验结果显示r-chop联合西达本胺治疗myc/bcl2双表达弥漫大b细胞淋巴瘤相比于r-chop方案具有显著的疗效提高。
6、基于此技术效果，本专利技术根据所提出的应用，具体提供了一种联合药物，其包含用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱和强的松。
7、同时，本专利技术也提供了一种制备b细胞淋巴瘤的制剂，其以上述联合药物作为主要活性药物，添加其他互不影响的活性成分和/或药用辅料。所述其他互不影响的活性成分可以是治疗b细胞淋巴瘤的活性成分，也可以是治疗其他疾病的活性成分或两者的组合。
8、此外，本专利技术还提供一种治疗b细胞淋巴瘤的方法，同时、分别或依次给予具有有效剂量的西达本胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱和强的松。
9、由以上技术方案可知，本专利技术提出了对b细胞淋巴瘤具备协同治疗作用的西达本胺联合r-chop的治疗方案应用，并通过临床试验验证了西达本胺联合r-chop方案治疗弥漫大b细胞淋巴瘤相比于r-chop方案效果更优，所述应用能够更高效的治疗b细胞淋巴瘤患者。
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1.西达本胺联合R-CHOP在制备用于治疗B细胞淋巴瘤的药物和/或治疗B细胞淋巴瘤中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述B细胞淋巴瘤为弥漫大B细胞淋巴瘤。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述弥漫大B细胞淋巴瘤为MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤。
4.一种联合药物，其特征在于，包含用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱和强的松。
5.一种治疗B细胞淋巴瘤的制剂，其特征在于，以权利要求4所述联合药物为主要活性成分，添加其他互不影响的活性成分和/或制剂辅料。
6.一种治疗B细胞淋巴瘤的方法，其特征在于，同时、分别或依次给予具有有效剂量的西达本胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱和强的松。
【技术特征摘要】
1.西达本胺联合r-chop在制备用于治疗b细胞淋巴瘤的药物和/或治疗b细胞淋巴瘤中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述b细胞淋巴瘤为弥漫大b细胞淋巴瘤。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述弥漫大b细胞淋巴瘤为myc/bcl2双表达弥漫大b细胞淋巴瘤。
4.一种联合药物，其特征在于，包含用于同时、分别或依次给药的...
【专利技术属性】
技术研发人员：鲁先平，赵维莅，付鑫，许彭鹏，刘霆，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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