【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用。
技术介绍
1、表观遗传所调控的基因表达在蛋白成熟和细胞分化方面有着重要的生物学作用，并在许多人类疾病中扮演着重要的角色。蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt)催化的精氨酸胍基甲基化，是一种常见的真核生物细胞翻译后修饰，影响细胞信号传导、基因转录、mrna翻译、dna重组和修复等多种生物学过程(cell mol.life sci.2015.72(11):2041-2059)。
2、prmt5是prmt家族的成员之一，其介导的甲基化在维持正常细胞内环境平衡中发挥重要作用。然而，越来越多的研究表明，prmt5的异常表达与多种肿瘤发生相关，它在多种肿瘤中过表达，并在不同肿瘤中发生机制不同(cell mol.life sci.2015.72(11):2041-2059)。
3、抑癌基因的纯合缺失是肿瘤发生的一个关键驱动因素。位于人类染色体9p21上的抑癌基因cdkn2a缺失是肿瘤中突变频率最高的基因之一，发生率为15％。由于与cdkn2a非常接近，甲硫腺苷磷酸化酶基因(mtap)在肿瘤中经常伴随缺失，其在蛋氨酸和腺嘌呤挽救途径中起着重要的作用(cell reports,2016,15:574–587)。mtap的缺失可导致其底物甲基硫腺苷(mta)的积累，由于mta与s-腺苷甲硫氨酸(sam)结构上相似，其能选择性地与sam竞争结合到prmt5，抑制prmt5部分活性，敏化了prmt5的进一步抑制，即合成致死(science,20
4、然而，prmt5是一种已知的、必须的基因，在正常组织中敲除或sirna沉默prmt5，会导致异常的生理功能，如血液细胞减少、不孕症、骨骼肌丧失、心肌肥厚等(journal ofclinical investigation,2015,125(9):3532-44)。当前，在临床阶段的prmt5抑制剂，均不能与mtap缺失导致合成致死。因此，需要新的策略来利用mtap缺失造成的代谢脆弱性。
5、开发靶向于prmt5·mta的小分子抑制剂，可优先作用于mtap缺失的肿瘤细胞，由于正常细胞mtap未缺失，mta浓度较低，对正常细胞没有明显的抑制作用，从而能增加治疗指数(aacr annual meeting,2021,abstract lb003)，为肿瘤的治疗提供了新的策略。
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题：
2、尽管目前已公开了一些prmt5抑制剂的专利申请，然而，基于mtap-/-癌症患者的庞大市场需求，而现有prmt5抑制剂的临床效果不够理想且存在血液毒性的风险，新的化合物仍需进一步开发。经过不断努力，本申请专利技术人设计了具有通式(i)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的prmt5抑制效果和作用，具有巨大的应用前景。
3、用于解决问题的方案：
4、为了解决上述问题，本申请专利技术人已经尝试进行了深入研究并发现特定的甲酰胺取代的杂三环类衍生物能达到期望的目的，结果完成本专利技术。
5、为实现上述专利技术目的，本专利技术提供下述技术方案：
6、一种式(i)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
7、
8、其中，选自单键或双键；
9、x，y，z独立选自cr4r5，nr6，o，n，s，cr4；
10、w选自cr7或n；
11、r4，r5，r6，r7独立选自h，卤素，氰基，c1-c3烷基，c3-c6环烷基；
12、r1选自c1-c6烷基、c3-c10环烷基-(c1-c6烷基)m-、4-10元杂环基-(c1-c6烷基)m-、5-10元杂芳基-(c1-c6烷基)n-、5-10元芳基-(c1-c6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自o、n或s的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述c1-c6烷基任选地被一个或多个ri取代；所述c3-c10环烷基任选地被一个或多个rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个rl取代；
13、r2选自h，c1-c3烷基，c3-c6环烷基；
14、优选的，r2选自h或甲基；
15、优选的，r2为h；
16、r3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，e为4-6元杂环基，a，b各自独立选自ch或n，y＝0,1或2；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自o、n或s的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个rs取代，且当r3为时，其至少有一个取代基rs；
17、其中，
18、r8选自h，c1-c6烷基，c3-c6环烷基；所述c1-c6烷基、c3-c6环烷基各自任选被1个或多个rm取代；
19、r9选自含有3个及以上选自o、n或s杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个rn取代；
20、r10选自被一个或多个rv取代的c1-c6烷基，c3-c6环烷基-(c1-c6烷基)r-，4-8元杂环基-(c1-c6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自o、n或s的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述c3-c6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个rv取代；
21、r11和r12各自独立地选自h、氰基、c1-c6烷基、含有1-4个选自o、n或s杂环原子的5-8元杂芳基；或者r11和r12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
22、r13选自c1-c6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的c1-c6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的c3-c6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
23、每个r14各自独立地选自氢、卤素、氰基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷基；
24、每个rs各自独立地选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基-(c1-c6烷基)r-、c3-c6环烷基-(c1-c6烷基)r-o-、4-8元杂环基-(c1-c6烷基)r-、4-8元杂环基-(c1-c6烷基)r-o-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自n、o、s的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
2.一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
3.一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
5.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
6.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：式I具有选自下述任意通式结构IA：
8.如权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中，式I选自下述任意一个具体化合物：
9.一种治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关
10.一种PRMT5抑制剂，其特征在于：所述PRMT5抑制剂包括治疗和/或预防有效量的如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物。
11.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，或者如权利要求9所述的药物组合物，在制备PRMT5抑制剂中，和/或，在制备治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的药物中，和/或，在治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病中的应用；和/或，其用于治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病；
12.一种治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的方法，其包括给予有需要的个体治疗和/或预防有效量的如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐形式，或其氘代化合物，或者如权利要求9所述的药物组合物；
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
2.一种式(i)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
3.一种式(i)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
5.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
6.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：式i具有选自下述任意通式结构ia：
8.如权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中，式i选自下述任意一个具体化合物：
9.一种治疗和/或预防与prmt5表达异...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，夏尚华，李剑，王英，曾宏，巩晓明，潘德思，鲁先平，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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