一种PI3K抑制剂及其制备方法和用途技术

技术编号：40041317 阅读：10 留言：0更新日期：2024-01-16 19:46

本发明专利技术提供了一种PI3K抑制剂及其制备方法和用途，属于化学药物领域。本发明专利技术PI3K抑制剂是如式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药。本发明专利技术制备的化合物可用于制备PI3K选择性抑制剂，以及制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病的药物，如预防和/或治疗癌症的药物。本发明专利技术为临床治疗癌症提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途。

技术介绍

1、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，pi3k)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，是细胞内重要的信号传导分子。pi3k主要参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程，可特异地使磷脂酰肌醇环上的3-羟基磷酸化。作为受体酪氨酸激酶(rtk)和g蛋白偶联受体(gpcr)的主要下游效应器，pi3k通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(akt)及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。pi3k和其下游分子akt所组成的信号通路可以激活下游信号分子，与乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展密切相关。研究表明pi3k过度活化与多种过度增生性、炎症性或心血管疾病相关，包括癌症、炎症、心血管疾病。

2、pi3k已经被证实是一个潜力巨大的药物治疗靶标，使用选择性pi3k抑制剂作为抗肿瘤药物能增加治疗的选择性，减少不良反应和毒副作用的发生。目前报道的选择性pi3k抑制剂的数量和化合物结构类型还相当有限，效果也需要进一步提高。研究一种效果优异、不良反应和毒副作用少的pi3k抑制剂，对于临床上治疗癌症具有重要意义。

技术实现思路

1、本专利技术的目的是提供一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途。

2、本专利技术提供了式i所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物：</p>

3、

4、其中，

5、r1为a环上的取代基，取代基的个数为m个；每个r1分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-nhr15、-nhr8、-c(o)nhr8、-c(o)nhr15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；m为0、1、2或3；

6、r15选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；

7、y1、y2分别独立选自无、cr4r5、nr4；

8、r4、r5分别独立选自氢、c1～c8烷基；或者r4和r5与碳形成酮基；

9、r3选自氢、被n个r6取代的6～10元芳基、被n个r6取代的5～10元杂芳基、被n个r6取代的4～10元杂环烷基或

10、每个r6分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-c(o)or81、-c(o)r81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-nhr8或-c(o)nhr8；或同一个原子上了两个r6形成＝o；n为0、1、2、3或4；

11、r81选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、氨基；

12、r8选自取代或未取代的c1～c8烷基、羟基、

13、r7、r9分别独立选自c1～c8烷基、6～10元芳基；

14、x1选自c或n；当x1选自c时，a环为苯环；当x1选自n时，a环为二氢吡啶；

15、x2选自c或n；当x2选自c时，x2连接o的键为双键，x2连接x3的键为单键；当x2选自n时，x2连接o的键为单键，x2连接x3的键为双键，且n带正电荷，o带负电荷；

16、x3选自n、cr10或nr10；

17、x4选自c；

18、x5选自o、n、nr10或cr10；

19、r10选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基；

20、当x3选自cr10、x5选自o时，x3连接x4的键为双键，x4连接x5的键为单键，x5连接碳原子的键为单键；

21、当x3选自nr10、x5选自n时，x3连接x4的键为单键，x4连接x5的键为双键，x5连接碳原子的键为单键；

22、当x3选自cr10、x5选自cr10时，x3连接x4的键为单键，x4连接x5的键为双键，x5连接碳原子的键为单键，或者x3连接x4的键为双键，x4连接x5的键为单键，x5连接碳原子的键为双键；

23、当x3选自cr10、x5选自n时，x3连接x4的键为双键，x4连接x5的键为单键，x5连接碳原子的键为双键；

24、当x3选自n、x5选自nr10时，x3连接x4的键为双键，x4连接x5的键为单键，x5连接碳原子的键为单键；

25、r2选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-nr11r12、-sr11；

26、r11、r12分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、氨基；

27、所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-nr13r14；

28、r13、r14分别独立选自氢、c1～c8烷基；

29、所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-c(o)nr16r17、-c(o)or16、取代或未取代的c1～c8烷基或c1～c8烷氧基；

30、r16、r17分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、羟基；

31、所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为n、o或s，所述杂原子个数为1、2或3个。

32、进一步地，

33、r1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；

34、r15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；

35、r3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；

36、r7、r9的所述芳基选自苯基或萘基；

37、r2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或

38、所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-nr13r14；

39、r13、r14分别独立选自氢、c1～c8烷基。

40、进一步地，所述化合物如式ii所示：

41、

42、其中，

43、r1为苯环上的取代基，取代基的个数为m个；每个r1分别独立选自取代或未取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或者氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：

4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-1所示：

5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-2所示：

6.根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-3所示：

7.根据权利要求6所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合

8.根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-5所示：

9.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-1所示：

10.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-2所示：

11.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-3所示：

12.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-4所示：

13.根据权利要求12所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-5所示：

14.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-6所示：

15.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-7所示：

16.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-8所示：

17.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式IV所示：

18.根据权利要求1～17任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：

19.权利要求1～18任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物在制备PI3K抑制剂中的用途；

20.权利要求1～18任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物在制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病中的用途。

21.根据权利要求19所述的用途，其特征在于：所述疾病为与PI3K相关的癌症、炎症、心血管疾病；

22.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～18任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

...

【技术特征摘要】

1.式i所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或者氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式ii所示：

4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式ii-1所示：

5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式ii-2所示：

6.根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式ii-3所示：

7.根据权利要求6所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式ii-4所示：

8.根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式ii-5所示：

9.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式iii-1所示：

10.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式iii-2所示：

11.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式iii-3所示：

12.根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊磊，于华，王飞，艾朝武，胥柯馨，刘兴太，杜静，彭莹，罗潼川，谭斌，王文仲，严德俊，王旭昭，李亮，肖代彪，刘城成，骆瑶，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：海创药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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