【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种吡啶并吡咯衍生物及其在药物中的用途，特别是作为用于治疗自身免疫性疾病的药物的用途。本专利技术还涉及包含该类衍生物的药物组合物，及其作为tyk2抑制剂的用途和在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、janus激酶(jak)是细胞内的非受体型酪氨酸激酶，通过jak-stat通路，转导细胞因子介导的信号。jak家族在细胞因子依赖的增殖调节和涉及免疫应答的细胞功能中发挥着重要的作用。细胞因子与它们的受体结合，引起受体二聚，这样能促使jaks相互磷酸化，也能促使细胞因子受体内特异性酪氨酸基序磷酸化。识别这些磷酸化基序的stats被聚集到受体上，然后在jak依赖的酪氨酸磷酸化过程中被活化。由于活化，stats与受体解离，二聚，并移位到细胞核，与特定的dna位点结合，并改变转录。
2、目前，存在四种已知的哺乳动物jak家族成员：jak1(janus激酶-1)，jak2(janus激酶-2)，jak3(janus激酶、白细胞、jakl、l-jak和janus激酶-3)和tyk2(蛋白酪氨酸激酶2)。不同的janus激酶家族成员负责传播不同细胞因子及其受体的信号，jak1、jak2和tyk2是广泛表达的，而jak3被报道在自然杀伤(nk)细胞中优先表达，而不在其它的t细胞中表达。
3、tyk2与ifn-α(α-干扰素)，il-6(白介素-6)，il-10(白介素-10)，il-12(白介素-12)和il-23(白介素-23)信
4、多项研究证据表明tyk2在自身免疫性疾病发病机理中的重要性。例如，发现体内tyk2失活或受化学抑制的啮齿动物在银屑病，多发性硬化症和炎症性肠病等实验性自身免疫疾病模型中表现出抗病力(michael p.s.et al.,“the interleukin-23/interleukin-17axis links adaptive and innate immunity in psoriasis”front.immunol.2018,10:3389；ishizaki m et al.,“involvement of tyrosine kinase-2in both the il-12/th1and il-23/th17 axes in vivo.”j immunol.2011,187:181-9)。人群研究发现，在墨西哥mestizo人群中，携带tyk2活性缺失变体(如rs12720356和rs34536443)的儿童和成年人sle发生减少(cecilia c.c.etal.,“catalytically impaired tyk2 variants areprotective against childhood-and adult-onset systemic lupus erythematosus inmexicans”scientific reports.2019,9:12165)。此外，在北欧，英国和中国汉族人群中，tyk2snp突变也报道与sle相关。全基因组关联研究(gwas)发现tyk2的几种活性缺失变体与抵抗炎症性疾病显著相关，包括多发性硬化症、银屑病、克罗恩病、狼疮和类风湿性关节炎，进一步表明tyk2在广泛的自身免疫疾病中具有重要作用。(westra hj et al.,“fine-mapping and functional studies highlight potential causal variants forrheumatoid arthritis and type 1diabetes”nat genet.2018,50:1366-1374；okada yetal.,“genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drugdiscovery”nature.2014,506:376-81；mero il et al.,“a rare variant of the tyk2gene is confirmed to be associated with multiple sclerosis”eur j humgenet.2010,18:502-4；peluso c et al.,“tyk2 rs34536443polymorphism isassociated with a decreased susceptibility to endometriosis-relatedinfertility”hum immunol.2013,74:93-7；gorman ja et al.,“the tyk2-p1104aautoimmune protective variant limits coordinate signals required to generatespecialized t cell subsets”front immunol.2019,25；10:44)。由此可见，开发抑制tyk2介导的细胞因子信号传导途径作用的药物针对人类自身免疫性疾病有潜在的治疗益处。实际上，已显示出高度选择性的变构tyk2抑制剂bms986165可有效阻断il-12/il-23和i型ifn信号通路，从而在多种实验性自身免疫疾病模型(银屑病、sle和ibd)中显示出显著药效(tokarski js et al.,“tyrosine kinase 2-mediated signal transduction intlymphocytes is blocked by pharmacological stabilization of its pseudokinasedomain”j biol chem.2015,290:11061-74)。此外，2期临床试验结果报道，该药物在中度至重度斑块状银屑病患者中达到疗效主要终点，且有良好的风险效益比。在服用bms98616512周后，多数患者的银屑病面积和严重指数评分下降超过75％(pasi 75)，有些患者pasi评分下降超过90％(pasi 90)(kim p.et al本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，Rx为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，Rx为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基或N,N-二甲氨基；
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，各R3和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基或C1-4羟烷基；
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各R3和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORy、-NRaRb、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4a基团所取代；
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORy、-NRaRb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4a基团所取代；
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，Ry为H、D、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-C1-4亚烷基(C3-6环烷基)或-C1-4亚烷基(3-6个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-C1-4亚烷基(C3-6环烷基)和-C1-4亚烷基(3-6个原子组成的杂环基)各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4羟烷基的基团所取代；
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，Ry为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C1-2亚烷基(环丙基)、-C1-2亚烷基(环丁基)、-C1-2亚烷基(环戊基)、-C1-2亚烷基(环己基)、-C1-2亚烷基(氧杂环丁基)、-C1-2亚烷基(氮杂环丁基)、-C1-2亚烷基(吡咯烷基)、-C1-2亚烷基(四氢呋喃基)、-C1-2亚烷...
【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(i)所示的化合物，或式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，rx为h、d、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-no2、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氨基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，rx为h、d、f、cl、br、i、-oh、-nh2、-no2、-cn、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、n-甲氨基、n-乙氨基或n,n-二甲氨基；
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，各r3和r5独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基或c1-4羟烷基；
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各r3和r5独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、羟甲基或羟乙基；
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，r4为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-ory、-nrarb、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个r4a基团所取代；
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，r4为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-ory、-nrarb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个r4a基团所取代；
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，ry为h、d、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4羟烷基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-c1-4亚烷基(c3-6环烷基)或-c1-4亚烷基(3-6个原子组成的杂环基)，其中所述的c1-6烷基、c1-4烷氧基、c1-4羟烷基、c3-6环烷基、3...
【专利技术属性】
技术研发人员：李敏雄，李晓波，冯学金，席云龙，胡海洋，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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