【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗病毒药物，具体涉及一种新颖的嘧啶衍生物和包含此类化合物的组合物的制备方法和应用。特别地，本专利技术的嘧啶衍生物可用于预防和/或治疗病毒所致疾病的用途以及在治疗心肌缺血、抗肿瘤所致疾病的应用。
技术介绍
1、乙型肝炎病毒(hbv)感染对全球公众的健康具有极大的威胁，目前全球有超过3亿人感染乙肝病毒，每年死于乙肝病毒感染或者相关的肝硬化疾病的人数达到100万。
2、hbv的复制过程主要经过以下步骤：乙肝病毒先与肝细胞膜的受体结合，脱除外膜进入肝细胞，而后病毒的dna进入肝细胞核，与肝细胞的dna在dna聚合酶(dna-dependentdna polymerase,dnap)作用下形成超螺旋dna(supercoiling dna)，进而合成转录物。其中的前基因组rna可作逆转录模板，又可作为翻译模板。基于hbv复制过程的特点，可采用以下两种治疗策略：(1)打破免疫耐受，清除细胞内的超螺旋dna；(2)抑制hbv的合成。目前，治疗乙肝的药物分为免疫调节剂与dna聚合物酶抑制剂两类，免疫调节剂主要有干扰素-α2b等，dna聚合物酶抑制剂主要有核苷类药物拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯等，其他作用机制的小分子化合物也取得了一些进展。其中，由葛兰素史克公司(glaxosmithkline,gsk)研发的拉米夫定是第一个有效的dna聚合酶抑制剂，体内具有快速抑制病毒复制的能力，副作用较小，但是容易产生耐药性，并且不能清除细胞核内的cccdna(covalently closed circulardna)，因此停药后
3、虽然近几十年慢性乙肝病的治疗取得了长足进展，比如联合用药使疗效稳定，耐药性减少，但是至今没有根治乙肝病毒的治疗药物与治疗方法，仍需要开发新的安全有效的抗病毒药物。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一类新颖的嘧啶衍生物以及此类化合物的制备方法，以及含有这类化合物的组合在制备药物中的用途。
2、本专利技术提供的化合物在体内和体外具有显著的抗乙肝病毒活性，是拉米夫定抑制活性的2倍以上。更为惊奇的是本专利技术提供的化合物在体内具有更小的蓄积毒性，预期本专利技术的化合物具有更小的副作用，达到了意想不到的技术效果，具有良好的临床应用前景。
3、本专利技术提供一种式i化合物，其具有以下结构：
4、
5、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素衍生物、氮氧化物、对映异构体或非对映异构体。
6、并且其中：l选自
7、n选自1、或2；
8、y选自亚甲基、nh、o、或者s；
9、r1选自被一个或多个氢、卤素、羟基、硝基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基、取代的c3-c10碳环基、c3-c10杂环基、或-nr6r7；
10、r2选自
11、r3选自h、卤素、羟基、氰基、羧基；
12、r4选自h，c1-c6烷基、或者c1-c6烷氧基；
13、r5选自c6-c12芳基、c3-c12杂芳基；所述的c6-c12芳基、c3-c12杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、硝基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代；
14、x选自n；
15、g选自c1-c6烷基、或-(co)-；
16、r6、r7分别独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、羧基取代的c3-c10碳环基、c3-c10杂环基、c3-c12杂芳基、或者r6、r7相连成环；所述的r6、r7相连成的环基可以独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、羧基取代；
17、r8选自被一个或多个氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基取代的c1-c6烷基、c3-c10碳环基、c6-c12芳基、c3-c12杂芳基；
18、r9、r10分别独立地选自氢、li、na、k、或被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧或者r9、r10相连成环。
19、所述的化合物，其具有如下结构：
20、
21、式ii中各取代基的定义如式i所定义的。
22、所述的化合物，其具有如下结构：
23、
24、式iii中取代基的定义式i所定义的。
25、所述的化合物，其选自：
26、
27、
28、
29、所述的化合物在制备抗病毒药物方面的应用。
30、所述的化合物可通过抑制病毒复制达到治疗和/或预防病毒所致疾病的用途。
31、一种药物组合物，具体包含有效治疗量的所述的化合物与药学上可接受的辅料。
32、所述的药物组合物可用作抗aids(acquired immune deficiency syndrome)病毒剂、抗乙型肝炎病毒(hepatitis b)剂、抗丙型肝炎病毒(hepatitis c)剂、抗疱疹病毒剂、抗人乳头瘤病毒剂、肺癌、胃癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、原发性未知癌、胰腺癌方面的用途。
33、治疗hiv感染、hbv感染、hcv(hepatitis c virus)等病毒感染的方法包含给予人或其他哺乳动物有效治疗量的所致疾病的作用化合物或所述的药物组合物。
34、所述内容仅概述了本专利技术的某些方面，但本专利技术并不限于以上这些方面。
35、本专利技术的详细说明书：
36、本专利技术所使用的冠词“一种”和“所述”旨在包括“至少一种”或“一种或多种”。
37、术语“药学上可接受的盐”是指无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、氢溴酸盐等，或者有机酸盐如乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、天东氨酸盐、谷氨酸盐、富马酸盐等，以及衍生自合适的碱的盐如碱金属(锂、钠、钾)盐、碱土(镁、钙)盐、铵盐和nm4+(其中m是c1-c6烷基)盐。
38、术语“溶剂化物”是指在合理的医学判断范围之内，与生物体接触无过度毒性、刺激性、变态反应等风险的溶剂与母核化合物形成的共同体，比如水、乙醇、乙酸等。
39、术语“同位素衍生物”是指分子中合理的位置被相应同位素取代的化合物，如被氘、13c、15n等同位素取代的化合物。
40、术语“对映异构体”是指分子中含有一个或多个手性中心，并且互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体。
41、术语“非对映异构体”是指分子中含有一个或多个手性中心，但不互为镜像关系的立体异构体。
42、术语“卤素”是指氟(f)、氯(c1)、溴(br)或碘(i)。
43、术语“杂原子”是指氧(o)、硫(s)、氮(n)、磷(p)、硼(b)和硅(si)，同时包含n、s和p被氧化的状态。
44、对于治疗用途，本专利技术化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物，其具有以下结构：
2.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
3.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
4.权利要求1～3的化合物，其选自：
5.权利要求1-4所述的化合物在制备抗病毒药物方面的应用。
6.权利要求1-4所述的化合物可通过抑制病毒复制达到治疗和/或预防病毒所致疾病的用途。
7.一种药物组合物，具体包含有效治疗量的权利要求1-4的化合物与药学上可接受的辅料。
8.权利要求7所述的药物组合物可用作抗AIDS(Acquired Immune DeficiencySyndrome)病毒剂、抗乙型肝炎病毒(Hepatitis B)剂、抗丙型肝炎病毒(Hepatitis C)剂、抗疱疹病毒剂、抗人乳头瘤病毒剂、肺癌、胃癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、原发性未知癌、胰腺癌方面的用途。
9.治疗HIV感染、HBV感染、HCV(Hepatitis C Virus)等病毒感染的方法包含给予人或其他哺乳动物有效治疗量的权利要求1-4
...【技术特征摘要】
1.式i化合物，其具有以下结构：
2.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
3.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
4.权利要求1～3的化合物，其选自：
5.权利要求1-4所述的化合物在制备抗病毒药物方面的应用。
6.权利要求1-4所述的化合物可通过抑制病毒复制达到治疗和/或预防病毒所致疾病的用途。
7.一种药物组合物，具体包含有效治疗量的权利要求1-4的化合物与药学上可接受的辅料。
8.权利要求7所述的药物组合物可用...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜龙，吕干，周裕，
申请(专利权)人：南京知和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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