【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及杂环类化合物的晶型及其制备方法。
技术介绍
1、甲状腺激素(th)对于正常生长和发育以及维持代谢平衡具有关键作用(paul myen，生理学评论(physiological reviews))，81(3)卷：1097-1126页(2001))。th可促进脂质水解，增加脂肪酸的利用度，从而为机体提供能量，最后导致脂质的减少，降低体重。因此，控制th的水平可以有效调节能量平衡。临床上已经观察到，甲状腺功能减退症(甲减)可降低胆固醇的排泄、减少肝脏表面低密度脂蛋白-胆固醇(ldl-c)受体数量，从而使ldl-c分解减少，因此患者常出现总胆固醇和ldl-c水平升高，导致高脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病(nafld)等代谢综合征。在甲状腺机能亢进症中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促和骨骼肌减少、骨质疏松等现象(生理学评论(physiology review),81卷：1097页(2001))。相对地，还观察到对于代谢性疾病如血液中的胆固醇降低和基础代谢增加等治疗有益的现象。反之，在通过垂体障碍和先天性功能障碍等引起的甲状腺功能减退(甲减)中观察到心率下降、血液中胆固醇增加和体重增加。由于th主要通过受体调控靶器官(肝脏)上的基因表达来维持代谢平衡，包括维持肝脏和脂肪组织的脂质平衡。因此，在避免上述有害事件的同时特别地发挥th及其类似物的有益方面如胆固醇降低或基础代谢增加，以及在肝脏的特别积累具有临床意义，将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高脂血
2、2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈是一种对由甲状腺激素调节引起的疾病有治疗和/或预防活性的杂环类化合物。pct专利申请pct/cn2022/094094中记载了该化合物对于甲状腺激素β受体具有很好的活性，可用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病。
3、药物的晶型及其稳定性对工业生产和临床应用的影响至关重要，因而深入研究化合物2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型，开发适合工业生产且生物活性良好的晶型具有重要意义。
技术实现思路
1、基于上述目的，本专利技术提供了2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型a，其x-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°和22.26°±0.2°处有特征峰。
2、在一个实施方案中，晶型a的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、12.62°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.26°±0.2°、27.68°±0.2°和30.06°±0.2°处有特征峰。
3、在一个更优选的实施方案中，晶型a的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、12.62°±0.2°、13.57°±0.2°、15.82°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.26°±0.2°、27.68°±0.2°、28.01°±0.2°、30.06°±0.2°和31.72°±0.2°处有特征峰。
4、在一个还要优选的实施方案中，晶型a的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、12.62°±0.2°、13.57°±0.2°、15.82°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.26°±0.2°、25.72°±0.2°、27.68°±0.2°、28.01°±0.2°、29.67°±0.2°、30.06°±0.2°和31.72°±0.2°处有特征峰。
5、在一个最优选的实施方案中，晶型a的x-射线粉末衍射图如附图1所示。
6、本专利技术还提供了2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型b，其x-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、11.31°±0.2°、19.53°±0.2°、和23.08°±0.2°处具有特征峰。
7、在一个优选的实施方案中，晶型b的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、11.31°±0.2°、16.6°±0.2°、17.84°±0.2°、19.53°±0.2°、21.43°±0.2°、23.08°±0.2°、23.29°±0.2°和23.81°±0.2°处具有特征峰。
8、在一个更优选的实施方案中，晶型b的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、10.12°±0.2°、11.31°±0.2°、16.6°±0.2°、17.84°±0.2°、19.53°±0.2°、21.43°±0.2°、23.08°±0.2°、23.29°±0.2°和23.81°±0.2°处具有特征峰。
9、在一个还要优选的实施方案中，晶型b的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、10.12°±0.2°、11.31°±0.2°、14.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.84°±0.2°、19.53°±0.2°、21.43°±0.2°、23.08°±0.2°、23.29°±0.2°、23.44°±0.2°和23.81°±0.2°处具有特征峰。
10、在一个最优选的实施方案中，晶型b的x-射线粉末衍射图如附图3所示。
11、本专利技术同时提供了上述2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型a和晶型b的制备方法，包括溶剂悬浮法、溶剂挥发法、溶剂降温法、正滴法、反滴法、聚合物诱导挥发结晶法。
12、在一个优选的实施方案中，2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型a的制备方法，包括下列步骤：将2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈加入丙酮、正庚烷、环本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°和22.26°±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、12.62°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.26°±0.2°、27.68°±0.2°和30.06°±0.2°处有特征峰；
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图如附图1所示。
4.2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、11.31°±0.2°、16.6°±0.2°、17.84°±0.2°、19.53°±0.2°、21.43°±0.2°、23.08°±0.2°、23.29°±0.2°和23.81°±0.2°处具有特征峰；
6.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图如附图3所示。
7.权利要求1-3任一项所述的2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型A的制备方法，其特征在于，所述方法包括溶剂悬浮法、溶剂挥发法、溶剂降温法、正滴法、反滴法、聚合物诱导挥发结晶法；
8.权利要求4-6任一项所述的2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型B的制备方法，其特征在于，所述方法包括溶剂悬浮法、溶剂挥发法、溶剂降温法、正滴法、反滴法、聚合物诱导挥发结晶法；
9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1-3任一项所述的晶型A或权利要求4-6任一项所述的晶型B。
10.权利要求1-3任一项所述的晶型A、权利要求4-6任一项所述的晶型B或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型a，其特征在于，所述晶型a的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°和22.26°±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°±0.2°、8.4°±0.2°、12.62°±0.2°、17.71°±0.2°、18.99°±0.2°、21.83°±0.2°、22.26°±0.2°、27.68°±0.2°和30.06°±0.2°处有特征峰；
3.根据权利要求1所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的x-射线粉末衍射图如附图1所示。
4.2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈的晶型b，其特征在于，所述晶型b的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、11.31°±0.2°、19.53°±0.2°、和23.08°±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b的x-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.73°±0.2°、1...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓舟，叶志勇，潘德思，李志斌，鲁先平，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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