一类吡啶联咪唑并吡啶化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一类吡啶联咪唑并吡啶化合物及其制备方法与用途。本发明专利技术提供的吡啶联咪唑并吡啶化合物结构新颖，对BET蛋白具有优异的抑制作用，且这种抑制存在明显的选择性，具体为选择性抑制BET蛋白的BD1结构域。本领域技术人员知道，BET蛋白为肿瘤或炎症治疗的靶点，因此，本发明专利技术提供的吡啶联咪唑并吡啶化合物可以用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物。以用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物。

【技术实现步骤摘要】
一类吡啶联咪唑并吡啶化合物及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类吡啶联咪唑并吡啶化合物及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]表观遗传靶点溴结构域和超末端结构域(BET)蛋白家族在肿瘤及炎症治疗中是一个极其重要的靶点。BET蛋白家族包含4种亚型，分别是BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，其中BRD4相关的研究最为广泛。BET家族蛋白都包含了两个高度保守的N端串联溴构域BD1和BD2。每个溴结构域由四个反平行的α螺旋(αZ、αA、αB和αC)和两个疏水的环(ZA环和BC环)组成。选择性抑制两种溴结构域之一成为人们关注的重点，因为这有助于我们了解每个溴结构域发挥的生物功能，从而合理地评估疗效和毒性。
[0003]由于BD1和BD2是串联在同一个蛋白上的两个BD，很难通过常规的生物学手段考察单个BD的生物学功能。而BD1和BD2的非选择性抑制剂在基础研究和临床试验中已经表现出一定的局限性。目前，BD2选择性抑制剂相较于BD1选择性抑制剂报道更多，且已报道的BD1选择性抑制剂的活性和选择性有待进一步提升。较少的BD1选择性抑制剂限制了理解选择性抑制BD1的生物学功能和治疗价值，因此开发BD1高选择性抑制剂并探索其潜在的治疗效应也是急需解决的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一类吡啶联咪唑并吡啶化合物及其制备方法与用途。
[0005]本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：
[0006]一类吡啶联咪唑并吡啶化合物，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]A环选自苯基、5
‑
6元芳杂基；R
a
独立选自氢、C1‑5烷基、
‑
CF3、C3‑7环烷基；n＝1
‑
5；
[0010]B环为吡啶环，吡啶氮原子位于环上任意未取代位置之一。
[0011]优选地，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括氯化氢、硫酸、溴化氢、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
[0012]上述吡啶联咪唑并吡啶化合物的制备方法，化合物结构如目标1～目标4所示，合成路线如下：
[0013][0014]上述吡啶联咪唑并吡啶化合物的制备方法，化合物结构如目标5～目标14所示，合成路线如下：
[0015][0016]上述吡啶联咪唑并吡啶化合物用于制备BET抑制剂药物的用途。
[0017]优选地，所述抑制为选择性抑制BET蛋白的BD1结构域。
[0018]上述吡啶联咪唑并吡啶化合物用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物的用途。
[0019]有益效果：
[0020]本专利技术提供的吡啶联咪唑并吡啶化合物结构新颖，对BET蛋白具有优异的抑制作用，且这种抑制存在明显的选择性，具体为选择性抑制BET蛋白的BD1结构域。本领域技术人员知道，BET蛋白为肿瘤或炎症治疗的靶点，因此，本专利技术提供的吡啶联咪唑并吡啶化合物可以用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物。
具体实施方式
[0021]下面结合实施例具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照行业现有方法和条件实施。
[0022]化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
‑6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE
‑
300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO
‑
d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
[0023]MS的测定用MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。HRMS使用Aglient 6230。
[0024]薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。其他本专利技术公开的起始原料可以按照本领域已知的方法来合成，或者来自市售产品。
[0025]实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气气氛或氮气气氛下进行。
[0026]实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0027]合成路线1：
[0028]实施例1～4按照Scheme 1合成。
[0029][0030]Scheme 1.Reagents and conditions：(a)Cs2CO3,Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2,1,4
‑
Dioxane,H2O,100℃,3h；(b)AcOK,Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2,dry 1,4
‑
Dioxane,100℃,3h；(c)Cs2CO3,Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2,1,4
‑
Dioxane,H2O,100℃,7h。
[0031]4‑
(2
‑
溴吡啶
‑4‑
基)
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑(34b)
[0032]4‑
(2
‑
bromopyridin
‑4‑
yl)
‑
3,5
‑
dimethylisoxazole(34b)
[0033][0034]常规合成路线A:将33b(500mg，1.77mmol)，3,5
‑
二甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)异噁唑19a(512.54mg,2.30mmol)，碳酸铯(1.15g,3.53mmol)，和[1,1
‑
双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(143.90mg，0.177mmol)加入到史莱
克管中，随后加入9mL二氧六环和3mL水作为反应溶剂。用氩气充分置换史莱克管中的空气，100℃反应3h后TLC监测反应完全结束。待反应冷却至室温后，加入等体积的乙酸乙酯和水分液萃取3次，合并有机层并低压浓缩除去溶剂，残留物经过柱层析得到目标产物34b(446mg，产率：83.4％)。
[0035]4‑
(5
‑
溴吡啶
‑3‑
基)
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑(34c)
[0036]4‑
(5
‑
bromopyridin
‑3‑
yl)
‑
3,5
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类吡啶联咪唑并吡啶化合物，其特征在于，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：A环选自苯基、5
‑
6元芳杂基；R
a
独立选自氢、C1‑5烷基、
‑
CF3、C3‑7环烷基；n＝1
‑
5；B环为吡啶环，吡啶氮原子位于环上任意未取代位置之一。2.根据权利要求1所述的吡啶联咪唑并吡啶化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括氯化氢、硫酸、溴化氢、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，姜正羽，陈学涛，孟凡莹，郭小可，徐晓莉，王磊，金雨辉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：