【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】JAK抑制剂化合物的二盐酸盐的晶型
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据
35 U.S.C.
§
119(e)
，本申请要求
2021
年3月
26
日提交的美国临时申请号
63/166,800
的权益，将所述临时申请通过引用以其整体并入本文
。
[0003]本文提供了一种
JAK
抑制剂化合物的二盐酸盐的晶型，所述晶型可用于治疗呼吸道疾病和其他疾病
。
本文还提供了包含这样的化合物的药物组合物
、
使用所述盐形式治疗呼吸道疾病的方法以及可用于制备这样的结晶盐形式的方法
。
技术介绍
[0004]细胞因子是细胞间信号传导分子，其包括趋化因子
、
干扰素
、
白介素
、
淋巴因子和肿瘤坏死因子
。
细胞因子对于正常的细胞生长和免疫调节至关重要，但是也驱动免疫介导的疾病并促进恶性细胞的生长
。
许多细胞因子水平的升高已牵涉进大量疾病或病症
、
特别是那些特征在于炎症的疾病的病理学
。
许多牵涉进疾病的细胞因子通过依赖于
Janus
酪氨酸激酶家族
(JAK)
的信号传导途径起作用，后者通过转录因子的信号转导及转录激活蛋白
(STAT)
家族发出信号
。
[0005]JAK>家族包括四个成员，即
JAK1、JAK2、JAK3
和酪氨酸激酶
2(TYK2)。
细胞因子与
JAK
依赖性细胞因子受体的结合诱导受体二聚化，这导致
JAK
激酶上的酪氨酸残基的磷酸化，影响
JAK
激活
。
磷酸化的
JAK
进而结合并磷酸化各种
STAT
蛋白，它们二聚化，在细胞核中内化并直接调节基因转录，除其他效应外，还导致与炎性疾病相关的下游效应
。JAK
通常与细胞因子受体成对结合为同二聚体或异二聚体
。
特定的细胞因子与特定的
JAK
配对相关联
。JAK
家族的四个成员中的每一个都与至少一种与炎症相关的细胞因子的信号传导有关
。
[0006]哮喘是一种没有预防或治愈方法的慢性气道疾病
。
所述疾病的特征在于气道的炎症
、
纤维化
、
高反应性和重塑，所有这些都导致气流受限
。
全球估计有3亿人患有哮喘，并且据估计，到
2025
年，哮喘患者人数将增长1亿多
。
尽管大多数患者可以通过使用可以与白三烯调节剂和
/
或长效
β
激动剂组合的吸入糖皮质激素来控制哮喘症状，但仍有一部分严重哮喘患者的疾病不受常规疗法控制
。
通过
JAK
‑
STAT
途径发出信号的牵涉进哮喘炎症的细胞因子包括
IL
‑
2、IL
‑
3、IL
‑
4、IL
‑
5、IL
‑
6、IL
‑
9、IL
‑
11、IL
‑
13、IL
‑
23、IL
‑
31、IL
‑
27、
胸腺基质淋巴细胞生成素
(TSLP)、
干扰素
‑
γ
(IFN
γ
)
和粒细胞
‑
巨噬细胞集落刺激因子
(GM
‑
CSF)。
除哮喘外，气道炎症也是其他呼吸道疾病所特有的
。
慢性阻塞性肺疾病
(COPD)、
囊性纤维化
(CF)、
肺炎
、
间质性肺疾病
(
包括特发性肺纤维化
)、
急性肺损伤
、
急性呼吸窘迫综合征
、
支气管炎
、
肺气肿和闭塞性细支气管炎也是病理生理学被认为与
JAK
信号传导细胞因子有关的呼吸道疾病
。
[0007]普通转让的美国申请序列号
15/341,226(
在
2016
年
11
月
02
日提交，作为
US2017/0121327
公开
)
披露了可用作
JAK
抑制剂的二氨基化合物
。
具体地，化合物5‑
乙基
‑2‑
氟
‑4‑
(3
‑
(5
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基
)
苯酚
(
化合物
1)
[0008][0009]在所述申请中被特别披露为有效力的泛
JAK
抑制剂
。
[0010]为了有效地将此化合物用作治疗剂，希望具有结晶固态盐形式
。
例如，非常希望具有在合理高的温度下热稳定从而有利于材料的加工和储存的物理形式
。
为了提高所制造产品的纯度和稳定性，结晶固体通常比无定型更优选
。
然而，有机化合物的晶型的形成是高度不可预测的
。
不存在用于预测有机化合物的哪种形式
(
如果有的话
)
将是结晶的可靠方法
。
此外，不存在用于预测哪种晶型
(
如果有的话
)
将具有用作药剂所需的物理特性的方法
。
需要化合物1的稳定的结晶盐形式
。
技术实现思路
[0011]本文提供了一种5‑
乙基
‑2‑
氟
‑4‑
(3
‑
(5
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基
)
‑<本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种5‑
乙基
‑2‑
氟
‑4‑
(3
‑
(5
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]
吡啶
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基
)
苯酚的二盐酸盐的晶型，其特征在于粉末
X
射线衍射图包含在
5.99
±
0.2、11.98
±
0.2、17.67
±
0.2
和
18.02
±
0.2
的2θ
值处的衍射峰
。2.
根据权利要求1所述的晶型，其中所述粉末
X
射线衍射图的特征进一步在于在
22.17
±
0.2
的2θ
值处具有一个另外的衍射峰
。3.
根据权利要求2所述的晶型，其中所述粉末
X
射线衍射图的特征进一步在于在
12.47
±
0.2
和
21.22
±
0.2
的2θ
值处具有两个另外的衍射峰
。4.
根据权利要求3所述的晶型，其中所述粉末
X
射线衍射图的特征进一步在于在
7.74
±
0.2
和
8.48
±
0.2
的2θ
值处具有两个另外的衍射峰
。5.
根据权利要求1所述的晶型，其中所述粉末
X
射线衍射图的特征进一步在于在选自
7.74
±
0.2、8.48
±
0.2、12.47
±
0.2、21.22
±
0.2
和
22.17
±
0.2
的2θ
值处具有两个或更多个另外的衍射峰
。6.
根据权利要求4所述的晶型，其中所述粉末
X
射线衍射图的特征进一步在于在选自
13.11
±
0.2、15.12
±
0.2、15.53
±
0.2、19.45
±
0.2、19.77
±
0.2、20.64
±
0.2、21.48
±
0.2、23.66
±
0.2、24.99
±
0.2、26.84
±
0.2、27.29
±
0.2
和
28.13
±
0.2
的2θ
值处具有两个或更多个另外的衍射峰
。7.
根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征在于这样的粉末
X
射线衍射图，其中峰位置基本上与图1所示的图的峰位置一致
。8.
根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征在于这样的以每分钟
10℃
的加热速率记录的差示扫描量热法迹线，其显示出在
325.7℃
±
2℃
的温度下的吸热热流的最大值
。9.
根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征在于这样的以每分钟
10℃
的加热速率记录的差示扫描量热法迹线，其显示出在
312.6℃
±
2℃
下起始的熔融吸热
。10.
根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征在于差示扫描量热法迹线基本上与图2所示的迹线一致
。11.
一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至
10
中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体
。12.
根据权利要求
11
所述的药物组合物，所述药物组合物是适合于吸入的干粉
。13.
一种制备根据权利要求1至
10
中任一项所述的晶型的方法，所述方法包括：
(a)
在
55℃
±
10℃
下在
DMSO
和乙醇中加热5‑
乙基
‑2‑
氟
‑4‑
(3
‑
(4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]
吡啶
‑2‑
基
)
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基
)
苯酚或其水合物或溶剂化物，其中
DMSO:
乙醇的比率为
1:2
至3，以得到混合物，
(b)
将步骤
(a)
中获得的混合物冷却至约
25℃
并且在
25℃
±
10℃
下添加在乙醇中的2至
2.5
当量的盐酸以产生悬浮液，
(c)
过滤步骤
(b)
的悬浮液以得到固体，
(d)
向步骤
(c)
的固体中添加乙醇
:
水的比率为
15
至
25:1
的乙醇和水并且将所获得的混合物在
25℃
±
10℃
下搅拌
12
‑
36
小时以得到悬浮液，以及
(e)
从步骤
(d)
的悬浮液中分离所述晶型
。14.
根据权利要求
13
所述的方法，其中所述方法包括在进行步骤
(d)
之前在
50℃
±
10℃
下干燥步骤
(c)
的固体
。15.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的晶型，用于治疗哺乳动物的呼吸道疾病
。16.
根据权利要求
15
所述的晶型，其中所述呼吸道疾病选自哮喘
、
慢性阻塞性肺疾病
、
囊性纤维化
、
肺炎
、
特发性肺纤维化
、
急性肺损伤
、
急性呼吸窘迫综合征
、
支气管炎
、
肺气肿
、
结节病
、
嗜酸性粒细胞性疾病
、
蠕虫感染
、
肺动脉高压
、
淋巴管平滑肌瘤病
、
支气管扩张
、
浸润性肺部疾病
、
药物诱发的肺炎
、
真菌诱发的肺炎
、
变应性支气管肺曲霉病
、
超敏性肺炎
、
嗜酸性粒细胞性肉芽肿伴多血管炎
、
特发性急性嗜酸性粒细胞性肺炎
、
特发性慢性嗜酸性粒细胞性肺炎
、
高嗜酸性粒细胞综合征
、
洛夫勒综合征
、
闭塞性细支气管炎机化性肺炎
、
肺移植物抗宿主病和免疫检查点抑制剂诱发的肺炎
。17.
根据权利要求
15
所述的晶型，其中所述呼吸道疾病是哮喘
。18.
...
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