嘧啶化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶化合物的制备方法，所述制备方法使化合物（ＩＩ）和化合物（ＩＩＩ）反应，式中，Ｒ１表示Ｃ１－６的烷基，Ｒ２及Ｒ３分别独立地表示氢原子或Ｃ１－６的烷基。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及嘧啶化合物的结晶、无定形物及制备方法。更详细而言，本专利技术 涉及对便秘症等多种疾病的预防·治疗有效的化合物5--1-甲基吡啶-2(1H)_酮的结晶(C型结晶)及其制备方法，涉及5--1-甲基吡啶_2 (IH)-酮水合物的结晶及其制备方法，涉 及5- -1-甲基吡啶-2 (IH)-酮的无定形物及其制备 方法。本专利技术还涉及5--1-甲基吡啶-2 (IH)-酮等 及中间体。
技术介绍
5--1-甲基吡啶_2 (IH)-酮具有腺嘌呤核 苷受体拮抗作用，是对便秘症等多种疾病的预防·治疗有效的化合物(参见专利文献1)。 另外，在专利文献1的实施例16中，记载了可作为结晶得到5--1-甲基吡啶_2 (IH)-酮。专利文献1中公开的5- 甲基吡 啶-2(1H)_酮的制备方法是按照如下所示的反应流程的方法，S卩，使2-(6_氯-3-吡啶 基)-3_ 二甲基氨基-l-(2-呋喃基)-2_丙烯-1-酮和胍反应，得到5-(6_氯-3-吡啶 基)-4-(2_呋喃基)-2_嘧啶基胺，将其氧化，得到5--1，2- 二氢-2-吡啶酮，再将其甲基化即可获得。 另外，专利文献1中还公开了下述方法即酸处理5- (6-苄氧基-3-吡啶 基)-4-(2_呋喃基)-2_嘧啶基胺，得到5-_1，2_ 二 氢-2-吡啶酮。 专利文献1还记载了下述反应式作为一般制备方法D。 此处，Rld表示C6-14芳香族烃环式基团或5至14元芳香族杂环基团等，但没有具 体地公开Rld为N-烷基吡啶酮的反应。专利文献1 国际公开第03/035639号说明书医药的有效成分必须稳定地供给一定质量的制品。因此，医药的有效成分可作为 结晶性物质得到时，期望具有由单一结晶型构成且溶解性优异等良好的物性。因此，本发 明的目的在于提供具有良好物性的5--1-甲基吡 啶-2 (IH)-酮的结晶。根据专利文献1中记载的5-甲基吡 啶_2 (IH)-酮等，为了从吡啶体获得最终产物N-烷基吡啶酮，必须 有(1)从吡啶氧化成吡啶酮及(2)吡啶酮环的N-烷基化两个步骤。一般情况下，步骤数越 少的制备方法工业上越有利。另外，在吡啶酮环的N-烷基化中，需要卤代烷和碱。由于在 碱存在下卤代烷易被分解，所以相对于起始物质需要一当量以上，但由于卤代烷具有毒性， 所以要求降低使用量。因此，本专利技术的其他目的在于提供一种5--1-甲基吡啶_2 (IH)-酮等，所述方法具有步骤数少且 卤代烷使用量少的优点。本专利技术人等经潜心研究，结果发现了溶解性比专利文献1中公开的5--1-甲基吡啶-2(1H)_酮的结晶(以下，称为B型结晶) 优异的结晶及无定形物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下 。 一种5-甲基吡啶_2 (IH)-酮的结 晶，在所述结晶的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2 θ 士 0.2° )9.7°及/或21. 9°处具有 衍射峰。 一种5-甲基吡啶_2 (IH)-酮的结 晶，在所述结晶的13C固体核磁共振光谱(以下称为13C固体NMR光谱)中，于化学位移约 134. 9ppm及/或约146. 3ppm处具有峰
技术实现思路
一种或所述的结晶的制备方法，所述方法为在高温区域内加热干燥 5_-1-甲基吡啶_2 (IH)-酮的无定形物。 一种5-甲基吡啶_2 (IH)-酮水合 物的结晶。 一种5-甲基吡啶_2 (IH)-酮一水 合物的结晶。 一种5-甲基吡啶_2 (IH)-酮水合 物的结晶，在所述结晶的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2Θ 士 0.2° )8.8°处具有衍射 峰。如至中任一项所述的结晶的制备方法，所述方法为加湿或所 述的结晶。 一种5-甲基吡啶_2 (IH)-酮的无 定形物。如所述的无定形物的制备方法，其中，将5--1-甲基吡啶_2 (IH)-酮的溶液进行冷冻干燥。本专利技术人等还发现了一种与专利文献1中公开的5--1-甲基吡啶_2 (IH)-酮等相比步骤数少、卤代烷的使用 量也少的制备方法，从而完成了本专利技术。S卩，本专利技术提供以下的 。化合物(I)或其盐或它们的水合物的制备方法，所述方法是使化合物(II)和 化合物(III)反应的制备方法。 7 如所述的制备方法，通过使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基 乙缩醛反应，得到化合物(II)。 如所述的制备方法，通过使化合物(V)和化合物(VI)反应，得到化合物 (IV)，通过使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应得到化合物(II)。 RX (VI)如所述的制备方法，通过使化合物(VII)和化合物(VIII)反应，得到化 合物(V)，通过使化合物(V)和化合物(VI)反应，得到化合物(IV)，通过使化合物(IV)和 N，N- 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应得到化合物(II)。 如至中任一项所述的制备方法，其中，R1为甲基。如至中任一项所述的制备方法，其中，R2及R3为氢原子。如所述的制备方法，其中，Y为卤原子。如所述的制备方法，其中，Y为氯原子。如所述的制备方法，其中，Q为吗啉代。如 中任一项所述的制备方法，其中，相对于化合物(V)，添加催 化剂量的化合物(VI)。 5- 甲基-IH-吡啶_2_酮。 5-(2-呋喃-2-基_2_氧代乙基)_1_甲基-IH-吡啶_2_酮。(呋喃-2-基)·(6-甲氧基-吡啶_3_基)甲基酮。本专利技术的5-甲基吡啶_2 (IH)-酮的 C型结晶(以下，也简称C型结晶)，5--1-甲基吡 啶-2 (IH)-酮水合物的结晶(以下，也简称水合物结晶)及5-RX (VI) -1-甲基吡啶_2 (IH)-酮的无定形物(以下，也简称无定形物)，具有溶解性优异 等良好的物性，适于作为便秘症等各种疾病的预防·治疗剂的有效成分使用。另外，本专利技术的5-甲基吡啶_2 (IH)-酮 等，具有步骤数少且卤代烷的使用量少的优点，在工业上是有利的。附图说明为比较例1所得结晶的粉末X射线衍射图。为比较例2所得结晶的粉末X射线衍射图。为比较例3所得结晶的粉末X射线衍射图。为实施例4A所得结晶的粉末X射线衍射图。为实施例5所得结晶的粉末X射线衍射图。为实施例6所得无定形物的粉末X射线衍射图。为表示比较例1所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化的图。为表示比较例3所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化的图。为表示实施例4A所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化的图。为比较例1、比较例3及实施例4A中所得结晶的DSC图。为图10的DSC图的40 230°C范围内的放大图。为实施例6所得无定形物的DSC图。为比较例3所得结晶的13C固体NMR光谱图。为实施例4A所得结晶的13C固体NMR光谱图。为比较例3所得结晶的红外吸收光谱图。为实施例4A所得结晶的红外吸收光谱图。为表示试验例1的结果的图。具体实施例方式C型结晶本专利技术的5- 甲基吡啶_2 (IH)-酮的结晶 (C型结晶)的特征为，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2 θ 士 0.2° )9.7°及/或21.9° 处具有衍射峰，另夕卜，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约134. 9ppm及/或约146. 3ppm处 具有峰。在粉末X射线衍射及13C固体NMR光谱中的上述特征峰，在专利文献1的实施例 16中记载的结晶(B型结晶)中未观察到。C型结晶的典型的粉末X射线衍射图及本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（Ｉ）或其盐或它们的水合物的制备方法，所述制备方法使化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）反应，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　式中，Ｒ↑［１］表示Ｃ１－６的烷基，Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］分别独立地表示氢原子或Ｃ１－６的烷基，　　＊＊＊　（Ⅱ）　　式中，Ｒ↑［１］与上述定义相同，　　＊＊＊　（Ⅲ）　　式中，Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］与上述定义相同。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：原田均，石原比吕之，佐藤义明，千叶博之，小松雄毅，井上晋，尾关直树，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]