用于制备奥美沙坦酯的方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的方法，用于生产用作治疗高血压和相关疾病和状况的药物的活性成分的奥美沙坦和它的药学上可接受的盐和酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及一种用于生产奥美沙坦(olmesartan)的改进的方法和它的药学上可接受的 盐和酯，它们用作治疗高血压和相关疾病和状况的药物的活性成分。技术问题在药物中，奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)，化学上称为(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧 杂环戊烯-4-基)曱基-4- (1 -羟基-1 -曱基乙基)-2-丙基-1 -{4-苯基}曱基咪唑 -5-羧酸酉旨((5-methyl-2-oxo-l，3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)墨2-propyl墨l -{4-phenyl}methylimidazole-5-carboxylate),由于它7于血管紧张素4争4b 酶(the angiotensin-coverting enzyme )的抑制能力而广泛用于治疗高血压和相关疾病和状况。 作为血管紧张素II受体拮抗剂(an angiotensin II receptor antagonist),奥美沙坦酯消除了4丐 离子拮抗剂的副作用，显示出高稳定性和明显的治疗效果。专利技术背景在欧洲专利EP0503785B1种，披露了，特别涉及在碳酸钾 存在条件下，(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-4-(l-幾基-l-曱基乙基)-2-丙基咪 哇隱5-羧酸酉旨((5陽methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)誦2陽propyl-imidazole-5-carboxylate ) 和 4-苯曱基溴 (4-benzyl bromide)在WiV-二曱基乙酰胺(iV,iV-dimethyl acetamide)中进行反应，或在氢化钠存在条件下，乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑 -5-羧酸酉旨(ethyl-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazole-5-carboxylate )和4陽苯曱基溴(4-benzyl bromide )在iV;W-二甲基 曱酰胺(iV，7V-dimethylformamide)中进行反应。在实施例70中，披露了乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯和 4，-溴甲基联苯-2-腈 (4'-bromomethylbiphenyl-2-carbonitrile)在WA^-二甲基乙酰胺中和在#又丁醇钾存在条件下的 烷化。披露的所有的方法的共同之处是将烷化产物进行柱层析(columnchromatograph)以 获得可接受的纯度。对于酯的制备，描迷到获得的产物用碱金属氢氧化物的方法进行水解， 分离盐，然后进一步酯化。在最后的步骤中，通过将三苯曱基奥美沙坦酯在乙酸中反应从而移除三苯曱基保护基团(the trityl protection group )。在J Med C/ie附.，"(1996) , 323~338中，描述了4-苯甲 基溴或它的类似物和咪唑中间体的烷化是在WiV-二曱基乙酰胺中和在叔丁醇钾存在条件下 进行的。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，产物被乙酸乙酯萃取。产物的纯化通过使用 快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷(hexane) ， 1: 2)实现和可选的通过从IPE、正己烷、乙酸 乙酯或它们的混合物中再次结晶实现。在欧洲专利EP0796852B1中，专利技术者揭示了一种更安全、更简单的制备5-取代的四唑 (5-substituted tetrazole)而不使用Bu;3SnN3的方法。在WO2004/085428中，描述了 一种用于制备奥美沙坦酯的新方法。在该方法中，将4，4-二曱基-2-丙基-1-{4-笨基}曱基-4,6-二氢呋喃咪唑-6-酉同(4，4-dimethyl-2-propyl-l-{4-phenyl}methyl-4，6-dihydrofbranimidazole-6-one)的环打开，然后在碱的作用下，获得的4-(1-羟基-1-甲基 乙基)-2-丙基-1-{4-苯基}曱基咪唑-5-羧酸 (4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 - {4-phenyl }methylimidazole-5-carboxylicacid)和4-溴(或氯)甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧代异环戊烯 (4-bromo(or chloro)methyl-5-methyl-2-oxy-l,3-dioxyheterocyclopentene )缩合。在将三苯曱 基保护基团去保护之后，获得了奥美沙坦酯。WO2004/083213涉及由下列式(II)表示的化合物和它们的药学上可接受的盐，和它们 的制备方法。它们被用作用于制备血管紧张素II受体拮抗剂如奥美沙坦酯的中间体。<formula>formula see original document page 5</formula>存在于所提出的方法中的现有技术方法总缺点，除了采用柱层析外，涉及额外的分离 步骤，这些步骤公认为会降低产量和使得过程繁瑣。还有在后面的反应步骤中某些溶剂如 乙酸的使用，需要额外的结晶/纯化步骤，因为，已知尤其是乙酸在干燥过程中有可能导致 永久杂质的形成，当作为残留溶剂存在时，它也是难以从药学活性化合物中去除。鉴于现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种用于获得奥美沙坦酯的可供选择的方 法，它可以快速完成、经济并提供高纯度的理想化合物。
技术实现思路
上述问题通过提供一种用于生产奥美沙坦和它的药学上可接受的盐和酯的改进的合成 方法得到解决，该方法包括在碱存在条件下和在有机溶剂中乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4--苯甲基溴(IVa)或4，-溴甲基联 苯-2-腈(IVb)的烷化步骤，其中乙腈(acetonitrile )作为溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂两 者。根据第一实施例，本专利技术涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括-在碱存在条件下和在有机溶剂中烷化乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4--苯甲基溴(IVa)的步骤，其中相同的溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂，和- 一锅法合成过程，由乙酸乙酯V水解、与4-取代的甲基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊蜂4汙生物(4-substituted methyl-5隱methyl-2-oxo陽l,3-dioxolene derivative) (VI)的面旨4b、禾口随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成。根据第二实施例，本专利技术涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括 -在碱存在条件下和在有机溶剂中烷化乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸 酯(III)和4，-溴曱基联苯-2-腈(IVb)的步骤，其中相同的溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂，和隱 一个过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯衍生 物(VI)的酯化、和随后的将氰基部分转变成四唑基团的环化加成反应组成。预料不到的，发现在制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备奥美沙坦酯的方法，包括：　　　　在碱存在条件下和在有机溶剂中烷化乙基－４－（１－羟基－１－甲基乙基）－２－丙基咪唑－５－羧酸酯（Ⅲ）和４－［２－（三苯甲基四唑－５－基）苯基］－苯甲基溴（Ⅳａ）或４’－溴甲基联苯－２－腈（Ⅳｂ），其中乙腈用作反应溶剂和结晶溶剂以获得式（Ⅴ）的化合物；和　　　　将得到的化合物（Ⅴ）转变成奥美沙坦酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔沃祖潘契奇，阿妮察佩卡瓦尔，米哈弗尔宾克，雷娜塔奥索尔尼克，
申请(专利权)人：KRKA公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]