３－氨基－２－吡喃酮类环氧合酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体为一类３－氨基－２－吡喃酮类环氧合酶抑制剂（Ｉ）及其制备方法和用途，结构式Ｉ中Ｒ１、Ｒ２的定义同说明书。药理试验证明，本发明专利技术的化合物具有作为环氧合酶选择性抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及3-氨基-2-吡喃酮类衍生物、它们的制备方 法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为环氧合酶抑制剂的用 途。
技术介绍
炎症是一种涉及白细胞游走，局部组织损伤的复杂反应过程。炎症的特征是某些 因子刺激中性细胞后，肥大细胞活化，释放炎症介质，而改变了白细胞和内皮细胞功能，增 加了对大分子的通透性，以致产生炎症综合反应，如红、肿、热、痛和功能丧失等。对于炎症 的治疗，早期曾使用糖皮质激素类留体类抗炎药(SAIDs)，如可的松，氢化可的松等。但长期 使用可产生依赖性，而且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。五十年代后期转向对非甾 体类抗炎药(NSAIDs)的研究，并使之迅速发展成为一类品种多，数量大且有较优抗炎活性 的治疗药物。1971年，Vane等发现NSAIDs的作用机制是通过抑制C0X，从而阻断花生四烯 酸合成前列腺素(PGs, prostaglandinsa)。COX抑制剂在治疗炎症、风湿病等方面的优异疗效为人们带来了福音，然而长期用 药所伴随的毒副作用如胃溃疡、胃出血及肾脏毒性等，也限制了 COX抑制剂的使用。从药 物作用的历程来看，由于所有的前列腺素被无选择地阻断，因而COX抑制剂就象一把双刃 剑，药效与毒副共存，人们在受益于NSAIDs疗效的同时，也不得不为此付出巨大的代价。随 着分子生物学和结构生物学的进一步发展，药物学家又看到了新的曙光。研究发现COX酶 主要有两种形式即C0X-1和C0X-2。初期的研究使人们普遍的认为C0X-2是在炎症细胞中 产生的诱导性酶，是产生炎症的原因，而C0X-1是构成性酶，是维持正常的生理功能。传统 的非甾体抗炎药(NSAIDs)同时抑制C0X-1和C0X-2，而且大都对C0X-1抑制更强。由于减 少了 PGE2等前列腺素的形成，以致在发挥抗炎作用的同时，引起胃肠道的损伤。于是药物 学家设想如果药物仅选择性地抑制C0X-2，则有可能发现高效，低毒副作用的新一代非甾体 抗炎药(NSAIDs)——C0X-2选择性抑制剂。这一阶段数百个C0X-2抑制剂被合成出来，如 塞来昔布和罗非昔布等。研究表明高选择性的C0X-2抑制剂，会阻止PGI2的合成，降低血 液循环中的PGI2水平，因而增加了发生血栓的危险，也会因抑制肾脏C0X-2活性，引起体液 的失衡而水肿。因此寻找适度选择性C0X-2抑制剂是寻找理想抗炎药物的发展方向。最新研究发现COX抑制剂还在预防肿瘤，如结肠癌、前列腺癌，以及神经退行性疾 病如早老性痴呆、帕金森氏症等方面具有潜在的治疗价值。因此新型的COX抑制剂设计与 合成对保障人类健康具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术根据C0X-2与C0X-1及其晶体结构模型，并利用计算机辅助药物设计手段 搭建了 COX抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，对所设计的化合物进行虚拟筛 选，计算机辅助计算结果表明所设计的化合物与塞来昔布有相似的作用机理，且活性水平4近似或超过塞来昔布。药理实验结果表明所设计的化合物具有很好的COX抑制活性。通 过这些工作，期望得到具有适度选择性，药效好，毒副作用小的治疗性药物。本专利技术公开了 3-氨基-2-吡喃酮类化合物，及其制备方法。初步药理实验结果表 明本专利技术的化合物具有良好的C0X-1和C0X-2酶抑制活性。本专利技术的化合物通式I如下 其中R1表示C1-C6烷基或苯基；R2表示吡啶基、取代的苯基，所述取代基可以是卤素、硝基、氨基、烷氧基、苄氧基、 卤代烷基、甲磺酰基。R2优选表示苯基、卤代苯基、硝基苯基、烷氧基苯基、苄氧基苯基、卤代烷基苯基、 4-甲磺酰基苯基、吡啶基。R1优选表示丙基或苯基；R2优选表示苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、4_硝基苯基、 4-甲氧基苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、2，3，4_三甲氧基苯基、4-苄氧基苯基、2-三氟甲基苯 基、4-三氟甲基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-吡啶基。根据本专利技术，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐 酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮 酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式 盐，如含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。上述通式的优选化合物如下3-氨基-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(化合物代号I_a，下同)；3-氨基-6- (4-氯苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Ι-b)；3-氨基-6- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(Ι-c)；3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I_d)；3-氨基-4，6- 二苯基-2-吡哺酮(I-e)； 3-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-苯基-2-吡喃酮(I-f)；3-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(I_g)；3-氨基-6-(2，3，4-三甲氧基苯基)-4-苯基-2-吡哺酮(I-h)；3-氨基-6- (4-苄氧基苯基)-4-苯基_2_吡喃酮(Ι-i)；3氨基-6- (3,4- 二甲氧基苯基)_4_苯基_2_吡喃酮(Ι-j)；3-氨基-6- (4-氟苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(Ι-k)；3-氨基-6- (4-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(1-1)；3-氨基-6- (2-三氟甲基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I_m)；3-氨基-6- (4-溴苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(I-n)； 3-氨基-6- (4-甲氧苯基)-4-丙基-2-吡喃酮(Ι-o)； 3-氨基-6-苯基-4-丙基-2-吡喃酮(I-p)；3-氨基-6- (4-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(Ι-q)；3-氨基-6- (3-硝基苯基)-4-丙基_2_吡喃酮(Ι-r)；3-氨基-6- (3-吡啶基)-4-苯基_2_吡喃酮(Ι-s)；上述化合物的代号同下面药理试验部分化合物的编号。本专利技术的分化合物制备方法如下 部分化合物优选的制备方法如下 部分化合物优选的制备方法如下 本专利技术化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同 和取代基位置的不同选用相应的原料即可。下面是部分药理学试验及结果材料和方法1、材料Cox Fluorescent Inhibitor Screening Assay Kit(Cayman, USA)96 孔黑板(Corning，USA)进口枪头(Axygen，USA)2、方法1)在200ul的反应体系中依次混合缓冲液(IX)、亚铁血红素、荧光底物ADHP、 C0X-2、待测化合物，25°C温孵5分钟。2)加入环氧酶底物花生四烯酸。3)小心振摇板几秒钟，25°C温孵2min4) Ex530-540nM ；Em585_590nM 检测。3、待测样品和阳性药处理待测样品每种精确称量lmg，加入IOOul DMSO溶剂成母液，吸取IOul母液，加入 90ul反应缓冲液稀释成工作液。C0X-1选择性抑制剂SC-560 (CAS 188817-13-2)，按照说明书要求吸取15ul加入 985ulDMS0稀释成工作液；C0X-2选择性抑制剂DuP-697 (CAS 88149-94-4))，按照说本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：　　＊＊＊　　其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基；　　Ｒ↑［２］表示吡啶基、取代的苯基，所述取代基选自卤素、硝基、氨基、烷氧基、苄氧基、卤代烷基或甲磺酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆涛，周庆发，赵慎，秦继红，张微微，张陆勇，严明，
申请(专利权)人：中国药科大学，上海海天医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]