双环血纤维蛋白原拮抗剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及能有效抑制血小板凝聚的下述通式Ⅰ的化合物和其药学上可接受的盐，具有所述活性的药物组合物和抑制血小板凝聚的方法： 其中Ａ↑［１］是Ｏ，Ｓ，Ｎ－Ｒ↑［１］或ＣＨＲ↑［１］； Ａ↑［４］是Ｎ－Ｒ↑［４］或ＣＨＲ↑［４］； Ｒ↑［２］是含有酸或酯基的侧链； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］是取代基，如Ｈ，烷基，芳烷基； Ｒ↓［６］是含有氮基的侧链。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于新的抑制血小板凝聚的双环化合物，含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法。血小板凝聚被认为主要是由血纤维蛋白原受体或GPⅡb-Ⅲa血小板受体复合物介导的，血纤维蛋白原受体或GPⅡb-Ⅲa血小板受体复合物属于称之为整合素的粘合受体族中的一种。已经发现，大多数整合素受体的天然配体是含有Arg-Gly-Asp序列的蛋白。被认为是GPⅡb-Ⅲa受体天然配体的遗传性假血友病因子和血纤维蛋白原在其主结构上具有Arg-Gly-Asp(用单字母氨基酸代码表示为RGD)序列。功能上，这些蛋白能使GPⅡb-Ⅲa受体结合和交联到相邻的血小板上并由此使血小板发生凝聚。纤维蛋白连接素，体外连接素和血小板反应素是已证明能结合到GPⅡb-Ⅲa上的含有RGD的蛋白。纤维蛋白连接素存在于血浆中和作为结构蛋白存在于细胞基质中。结构蛋白和GPⅡb-Ⅲa之间的结合可以起到使血小板粘合到受损伤的血管壁上的作用。结合到体外连接素上的和含有RGD序列的直链和环状的肽公开在WO 89/05150(PCT US88/04403)中，EP 0275748中公开了结合在GPⅡb-Ⅲa受体上的并能抑制血小板凝聚的直链四至六肽和环状的六至八肽。在EP-A0341915中报道了其它的直链和环状的肽，该专利申请的公开内容在此作为参考文献引用。然而，象这类抑制剂结构的肽往往具有如下的问题，如药物的运送，代谢稳定性和选择性。在EP-A0372，486，EP-A0381033和EP-A0478363中公开了不是由天然氨基酸序列构成的血纤维蛋白原的抑制剂。WO 92/07568(PCT/US91/08166)公开了血纤维蛋白原受体拮抗剂，这在拮抗剂通过7元单环结构的生成来模拟RGD序列中的构象γ-旋转。但是，现在仍然存在对于新的血纤维蛋白原受体拮抗剂(例如GPⅡb-Ⅲa蛋白的抑制剂)的需求，所说的新的血纤维蛋白原受体拮抗剂应于于体内和体外都具有有效的作用并且其没有氨基酸序列的肽主链结构。本专利技术公开了新的双环化合物，其包括苯并吖庚因和苯并二吖庚因，它们是GPⅡb-Ⅲa受体的抑制剂并能抑制血小板凝聚。某些5-苯基-1，4-苯并二吖庚因是已知的一类作用于中枢神经系统的药物，并且一直被用作抗焦虑药。参见Sternbach，L.H.，J.Med.Chem.，22，2(1979)。现有技术中还公开了某些5-苯基-1，4-苯并二吖庚因拮抗缩胆囊素的作用。参见Friedinger，Med.Res.Rev.，9，271(1989)。在WO93/08174(PCT/US92/28788)和WO 93/00095(PCT/US/92/05463)中公开了某些具有血纤维蛋白原拮抗活性的双环化合物。一方面，本专利技术是关于用下述式(Ⅰ)表示的含有稠合在取代的7元环上的取代的6元环的双环化合物。本专利技术还涉及用于抑制血小板凝聚或凝块生成的药物组合物，其包含式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术还包括式(Ⅰ)的化合物在制备用于抑制血小板凝聚药物中的应用。另一方面，本专利技术提供了一种在血纤维蛋白溶解治疗之后抑制哺乳动物的动脉或静脉再闭塞的方法，其包括在体内施用有效量的血纤维蛋白溶解剂和式(Ⅰ)化合物。本专利技术还涉及治疗中风，瞬时局部缺血症或心肌梗塞的方法。本专利技术公开了能抑制血小板凝聚的新的双环化合物。该新的双环化合物包含与芳香性6元环稠合的7元环，和在6元环上具有含氮的取代基，在7元环上具有脂族取代基，优选的是含有酸基的脂族取代基。稠合的6-7元环素被认为与GPⅡb-Ⅲa受体具有有利的相互作用并定向6元和7元环上的侧链以使其与受体也能产生有利的相互作用。虽然不希望受限于任何具体的作用机制，但可以相信这些化合物抑制了血纤维蛋白原与结合血小板血纤维蛋白原受体GPⅡb-Ⅲa的结合，并通过推定的RGD结合部位的拮抗作用与其它的粘合蛋白发生相互作用。本专利技术的化合物是式(Ⅰ)的化合物和其药学上可接受的盐 其中A1为O，S，N-R1或CHR1;A4为N-R4或CHR4;R2为至少一个选自下列的取代基R7，Q-C1-C4烷基，Q-C2-4链烯基，被R7取代的Q-C2-4链炔基;R1和R4为H，Q-C1-6烷基，Q-C1-6氧代烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C3-4氧代链烯基，Q-C3-4氧代链炔基，Q-C2-4链炔基，C3-6环烷基，Ar或Het其可任意地被一个或多个R11取代;Q是H，C3-6环烷基，Het或Ar;R6是W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-V-;R7是-COR8，-COCR′2R9，-C(S)R8，-S(O)mOR′，-S(O)mNR′R″，-PO(OR′)，-PO(OR′)2，-B(OR′)2，-NO2和Tet;R8是-OR′，-NR′R″，-NR′SO2R′，-NR′OR′，-OCR′2C(O)OR′，-OCR′2C(O)NR′，-OCR′2OC(O)-R′，-OCR′2C(O)NR′2，CF3或AA;R9是-OR′，-CN，-S(O)rR′，S(O)mNR′2，-C(O)R′C(O)NR′2或-CO2R′;R10是H，C1-4烷基或-NR′R″;R11是H，卤素，-OR12，-CN，-NR1R12，-NO2，-CF3，CF3S(O)r-，-CO2R′，-CONR′2，Q-C0-6烷基，Q-C1-6氧代烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C2-6链炔基，Q-C0-6烷氧基-，Q-C0-6烷基氨基或Q-C0-6烷基-S(O)r-;R12是R′，-C(O)R′，-C(O)NR′2，-C(O)OR15，-S(O)mR′或S(O)mNR′2;R15是H，C1-6烷基或Ar-C0-4烷基;R′是H，C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基;R″是R′，-C(O)R′或-C(O)OR15;R″′是R″或AA2;AA1是通过其氨基相连的和具有选择性保护的羰基的氨基酸，AA2是通过其羧基相连的和具有选择性保护的氨基的氨基酸;U和V可以不存在或为CO，CR′2，C(＝CR′2)，S(O)n，O，NR′，CR′OR′，CR′(OR″)CR′2，CR′2CR′(OR″)，C(O)CR′2，CR′2C(O)，CONR′，NR′CO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，OC(S)NR′，NR′C(S)，S(O)nNR′，NR′S(O)n，N＝N，NR′NR′，NR′CR′2，CR′2NR′，CR′2O，OCR′2，C≡C或CR′＝CR′，上述定义的先决条件为U和V不能同时不存在;W是R′R″′N-或 ;Z是(CH2)t或Het;m为1或2;n为0至3;q为0至3;r为0至2;s为0至2;和t为0至2;本专利技术还包括本专利技术化合物的药学上可接受的加成盐，复合物或前药。前药被认为是在体内能释放式(Ⅰ)的活性母药的任何共价相连的载体。在本专利技术的化合物具有一个或多个手性中心的情况下，除非另有说明，本专利技术包括可以用常用方法合成和拆分的每一种唯一的非外消旋的化合物。在本专利技术的化合物中具有碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体都属于本专利技术的范围。在本专利技术的化合物以互变异构的形式存在时，如酮-烯醇互变异构体，例如 和 和胍类基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物和其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ↑［１］是Ｏ，Ｓ，Ｎ－Ｒ↑［１］或ＣＨＲ↑［１］； Ａ↑［４］是Ｎ－Ｒ↑［４］或ＣＨＲ↑［４］； Ｒ↑［２］是至少一个选自下列基团的取代基：Ｒ↑［７］，或Ｑ－Ｃ↓［１－４］烷基，Ｑ－Ｃ↓［２－４］链烯基，被Ｒ↑［７］取代的Ｑ－Ｃ↓［２－４］链炔基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］是Ｈ，Ｑ－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｑ－Ｃ↓［１－６］氧代烷基，Ｑ－Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｑ－Ｃ↓［３－４］氧代链烯基，Ｑ－Ｃ↓［３－４］氧代链炔基，Ｑ－Ｃ↓［２－４］链炔基，Ｃ↓［３－６］环烷基，Ａｒ或Ｈｅｔ，其可选择性地被一个或多个Ｒ↑［１１］所取代； Ｑ是Ｈ，Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｈｅｔ或Ａｒ； Ｒ↑［６］是Ｗ－（ＣＲ′↓［２］）↓［ｑ］－Ｚ－（ＣＲ′Ｒ↓［１０］）↓［ｒ］－Ｕ－（ＣＲ′↓［２］）↓［ｓ］－Ｖ－； Ｒ↑［７］是－ＣＯＲ↑［８］，－ＣＯＣＲ′↓［２］Ｒ↑［９］，－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［８］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＯＲ′，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ′Ｒ″，－ＰＯ（ＯＲ′），－ＰＯ（ＯＲ′）↓［２］，－Ｂ（ＯＲ′）↓［２］，－ＮＯ↓［２］和Ｔｅｔ； Ｒ↑［８］是－ＯＲ′，－ＮＲ′Ｒ″，－ＮＲ′ＳＯ↓［２］Ｒ′，－ＮＲ′ＯＲ′，－ＯＣＲ′↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ′，－ＯＣＲ′↓［２］ＯＣ（Ｏ）－Ｒ′，－ＯＣＲ′↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ′↓［２］，ＣＦ↓［３］或ＡＡ； Ｒ↑［９］是－ＯＲ′，－ＣＮ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］Ｒ′，Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ′↓［２］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′↓［２］或－ＣＯ↓［２］Ｒ′； Ｒ↑［１０］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基或－ＮＲ′Ｒ″； Ｒ↑［１１］是Ｈ，卤素，－ＯＲ↑［１２］，－ＣＮ，－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１２］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［３］Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］－，－ＣＯ↓［２］Ｒ′，－ＣＯＮＲ′↓［２］，Ｑ－Ｃ↓［０－６］烷基－，Ｑ－Ｃ↓［１－６］氧代烷基－，Ｑ－Ｃ↓［２－６］链烯基－，Ｑ－Ｃ↓［２－６］链炔基－，Ｑ－Ｃ↓［０－６］烷氧基－，Ｑ－Ｃ↓［０－６］烷基氨基或Ｑ－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］－； Ｒ↑［１２］是Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ′↓［２］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１５］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ′或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ′↓［２］； Ｒ↑［１５］是Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基； Ｒ′是Ｈ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WE邦丁奈尔，JF卡拉汉，WF哈夫曼，RM基南，TWF顾，KA纽兰德，JM萨马伦，IN尤辛斯卡斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]